Från “cold” till “hot” tumör

2022-04-28
Hur kan kemoterapi förstärka effekten av immunterapi och varför ger de synergistiska effekterna av en kombinationsregim nytta även för patienter utan PD-L1-uttryck?

Att omvandla “kalla” tumörer till “heta”: Hur immunterapi i kombination med kemoterapi gynnar patienter med metastaserad NSCLC utan PD-L1-uttryck.

KEYTRUDA® som monoterapi är idag en standardbehandling i första linjen för patienter med metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) och högt PD-L1-uttryck (tumor proportion score ≥ 50 %).¹ Kombinationen av kemoterapi och immunterapin KEYTRUDA® har dock möjliggjort för en bredare patientbas att få nytta av denna behandlingsregim.^2-4 Hur kan de synergistiska effekterna av kombinationsbehandlingen ge vinster för patienter med icke-småcellig lungcancer, oavsett PD-L1-uttryck?

Verkningsmekanism: Hur kombinationen av kemoterapi och immunterapi leder till synergistiska antitumöreffekter hos patienter utan PD-L1-uttryck

Immunterapi stimulerar kroppens immunsystem till att bekämpa cancerceller. Men cancerceller är kända för att gömma sig för immunsystemet, genom att dysreglera värdens immunsvar.⁵ Icke inflammerade tumörer, som inte utlöser något svar från immunsystemet – så kallade “kalla” tumörer – har tidigare inte svarat bra på immunterapier.^5,6

Introduktionen av immunterapi har förändrat behandlingslandskapet för många cancerformer, inklusive metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC).⁵ KEYTRUDA® (pembrolizumab) har visats kunna ge en signifikant överlevnadsvinsti jämfört med endast kemoterapi, när det ges som monoterapi till patienter med PD-L1-uttryck (tumor proportion score (TPS) ≥ 50 %).⁷ KEYTRUDA® i kombination med kemoterapi har visats ge en överlevnadsvinstⁱⁱ jämfört med endast kemoterapi vid metastaserad NSCLC, både hos patienter med lågt PD-L1-uttryck (TPS = 1-49 %) och hos patienter utan uttryck (TPS < 1 %).^2,3

Kemoterapi som immunmodulerande behandling

Tumörens mikromiljö är väsentlig för ett framgångsrikt kliniskt resultat av immunterapi för behandling av NSCLC.5 De dominerande cytotoxiska medlen (karboplatin, cisplatin, cytarabin, dakarbazin, docetaxel, doxorubicin, trabektedin, etoposid, fluorouracil, gemcitabin, irinotekan, oxaliplatin, paklitaxel och pemetrexed) har alla förmågan att uppreglera PD-L1-uttrycket på cancerceller, så att de blir känsliga för immunterapi.⁶

Kemoterapi stärker de immunsvar som utlöses av checkpointhämmare: De cytotoxiska medlen kan stimulera immunsvaren genom att till exempel:

Inducera immunogen celldöd: Stimulerar rekrytering och aktivering av patientens egna dendritiska celler (DC:s), som är de mest potenta antigenpresenterande^a celler för att initiera immunsvar och stimulera tillväxten av cytotoxiska T-celler, som kan angripa tumörceller.^8,9
Hämma tumördriven immunosuppression: Nedreglering av suppressiva immunceller såsom Tregs och myeloid-härledda suppressorceller (MDSC:s) i tumörmikromiljön.⁹

Kemoterapin triggar därigenom tumören och omvandlar en “kall” immunmiljö till en “het” mikromiljö med en inflammatorisk profil.^5,6 Den erbjuder alltså en bestående terapeutisk effekt, och möjliggör ett förstärkt antitumörsvar hos ett bredare spektrum av NSCLC-patienter.

Figur 1: En kall tumör görs het – användning av kemoterapi i kombination med immunterapi

Kombinationen av specifika cytotoxiska medel och immunterapi ökar tumörens PD-L1-känslighet och reglerar T-cellssvaren; därigenom förvandlas kalla (immunsuppressiva) tumörer till heta (immunreaktiva). Heta tumörer infiltreras av tumörbekämpande effektorceller, såsom cytotoxiska CD8+ T-celler och naturliga mördarceller (NK-celler). Heta tumörer kännetecknas också av en ökad mognad av antigenpresenterande celler, inklusive dendritiska celler (DC) och tumörmakrofager och i vissa fall en ökad aktivitet av myeloid-härledda suppressorceller (MDSC). Mikromiljön kring kalla tumörer innehåller MDSC:s samt regulatoriska T (TReg) celler. TReg celler är kända för att dämpa immunsvaret och hämma cytotoxiska T-celler.⁶
Illustration: MSD

^a En heterogen grupp immunkompetenta celler som förmedlar det cellbundna immunsvaret genom att bearbeta och presentera antigen för T-cellreceptorn.¹⁸

Från kall till het

Det är väsentligt att skilja mellan dels immunologiskt “heta” tumörer, som innefattar infiltrerande T-celler, cytokiner och PD-L1-uttryck, dels en icke-immunogen “kall” tumörmikromiljö (TME), som saknar dessa kännetecken.⁵ Immunologiskt “kalla” tumörer känns inte igen av immunsystemet och utlöser därför inget starkt svar hos detta, vilket gör dem svåra att behandla med immunterapi som monoterapi.^5,6

Resultat visar att patienter med metastaserad NSCLC med högt PD-L1-uttryck (TPS ≥ 50 %) i tumören kan ha nytta av KEYTRUDA® som monoterapi i första linjens behandling.^7,10 Omvänt är patienter med “kalla” tumörer, som saknar PD-L1-uttryck, goda kandidater för kombinationsbehandlingar som kan aktivera immunogena processer.⁵ Nyckeln är alltså kombinationen av kemoterapi och immunterapi, som kan hjälpa till att stimulera ett inflammatoriskt svar, som sätter fart på immunsystemet, triggar ett starkare svar och leder till förbättrade patientutfall jämfört med monoterapi hos patienter som saknar PD-L1 uttryck.⁵

Vilken är den optimala kombinationen?

Även om vi ännu inte helt förstår den exakta påverkan från cytotoxiska medel på immunsystemet inom ramen för kombinationsregimer,⁵ så kan kemoterapi reglera svaret från tumörspecifika T-celler genom att öka tumörens antigenicitet, inducera immunogen celldöd (ICD), störa de immunsuppressiva signalvägarna och förstärka svaret från effektor-T-celler.^6,11 Ett cytotoxiskt medel måste därför väljas inte enbart baserat på dess grundläggande förmåga att direkt döda cancerceller utan också på dess förmåga att öka de immunmodulatoriska effekterna.⁶

Utmaningen ligger i att välja ut ett cytotoxiskt läkemedel som har förmåga att främja dessa önskade processer, trots de potentiella immunsuppressiva effekterna hos läkemedlet: Konventionell kemoterapi har generellt sett ringa cellselektivitet, vilket leder till negativa effekter på immunhomeostasen, framför allt till lymfodepletion.⁶

Det behövs mer information om huruvida olika cytotoxiska medel har olika effekter i kombination med immunterapi.⁵ Emellertid har KEYTRUDA® i kombination med karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel visat sig ge en signifikant överlevnadsvinst jämfört med enbart kemoterapi hos patienter med metastaserad NSCLC av skivepiteltyp.³ Resultaten från den uppdaterade analysen är i faktaruta 4. Vidare har KEYTRUDA® i kombination med pemetrexed visat sig ge en signifikant överlevnadsvinst jämfört med kemoterapi hos patienter med metastaserad NSCLC av icke-skivepiteltyp.² Resultaten från den uppdaterade analysen är i faktaruta 3.

Innan immunterapi introducerades, var behandling i första linjen av patienter med metastaserad NSCLC utan några mutationer i EGFR eller ALK oftast begränsad till kemoterapi.^2,5 På den tiden var ettårs-överlevnaden för patienter med NSCLC i stadium IV endast 16 %.¹² Resultaten från kliniska fas III-studier (KEYNOTE-189 och KEYNOTE-407) har lett till ett godkännande av KEYTRUDA® i kombination med platinabaserad kemoterapi för behandling av patienter med metastaserad NSCLC som behandling i första linjen.¹³ Det är värt att notera att överlevnadsvinsterna även sågs hos patienter utan PD-L1-uttryck i KEYNOTE-189 studien, och kombinationsregimen har ersatt kemoterapi som standardbehandling för patienter med metastaserad NSCLC och lågt eller inget PD-L1-uttryck.14 Standardbehandlingen för patienter med högt uttryck av PD-L1 är KEYTRUDA® i monoterapi.¹⁴

ⁱMedian (95 % KI) OS vid avancerad icke-småcellig lungcancer och PD‑L1-uttryck TPS ≥ 50 % (fas 3-studien KEYNOTE-024) för KEYTRUDA® (N=154) vs platinabaserad kemoterapi (N=151): 30,0 månader (18,3-NR) vs 14,2 (9,8-19,0); P=0,002.

ⁱⁱMedian (95 % KI) OS vid metastaserad icke-skivepitel NSCLC (fas 3-studien KEYNOTE-189) för KEYTRUDA® i kombination med platinabaserad kemoterapi med pemetrexed (N=410) vs placebo i kombination med platinabaserad och pemetrexed kemoterapi (N=206): 22 månader (19,5-25,2) vs 10,7 månader (8,7-13,6); P>0,00001. Median (95 % KI) OS i gruppen utan PD-L1 uttryck (TPS < 1 %): 17,2 månader (13,8-22,8 månader) vs. 10,2 månader (7,0-13,5). Median (95 % KI) OS vid metastaserad NSCLC av skivepiteltyp (fas 3-studien KEYNOTE-407) för KEYTRUDA i kombination med karboplatin och nab-/paklitaxel (N=278) vs. placebo i kombination med platinabaserad kemoterapi (N=281): 17,1 månader (14,4-19,9) vs 11.6 månader (10,1-13,7); P=0,0006. Median (95 % KI) OS i gruppen utan PD-L1 uttryck (TPS < 1%): 15 månader (13,2-19,4) vs. 11 månader (8,7-13,8).

Faktaruta 1: Terapeutiska indikationer för KEYTRUDA® vid NSCLC13

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med:

metastaserad icke småcellig lungcancer (NSCLC) i första linjen vars tumörer uttrycker PD L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna och inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK.
lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC vars tumörer uttrycker PD L1 i ≥ 1% av tumörcellerna och som tidigare behandlats med åtminstone en kemoterapiregim.

KEYTRUDA som kombinationsbehandling är indicerat för vuxna patienter med:

metastaserad icke-skivepitel NSCLC i första linjen vars tumörer inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK, med platinabaserad kemoterapi innehållande pemetrexed.
metastaserad NSCLC av skivepiteltyp i första linjens behandling med karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel.

Faktaruta 2: Statistik och data om NSCLC i Sverige

Lungcancer drabbar 4000 personer årligen i Sverige varav 1 300 av dessa har metastaserad NSCLC i WHO PS 0-2.1 Fördelningen baserat på histologi och PD-L1 uttryck ses nedan.

Antagande: Vi har antagit att förekomsten av mutationer är lika vanligt i hela lungcancerpopulationen som i subgruppen med metastaserad NSCLC i WHO PS 0-2).
Baserat på: Nationellt vårdprogram för lungcancer, RCC 2020¹; Lungcancer – Nationell kvalitetsrapport för 2018, RCC 2019. Tabell 10 (20% skivepitel)15; Nationellt vårdprogram för lungcancer, RCC 2020¹; Gandhi et al. 201816 och Paz-Ares et al., 2018.¹⁷

Faktaruta 3: Uppdaterad analys från KEYNOTE-189

Behandling i första linjen med KEYTRUDA® (pembrolizumab) plus pemetrexed och platinabaserad kemoterapi gav en signifikant förbättring av OS och PFS jämfört med placebo plus pemetrexed och platinabaserad kemoterapi hos patienter med metastaserad icke-skivepitel NSCLC, oberoende av PD-L1-uttryck. Viktigt i sammanhanget är att pembrolizumab behandlade patienter hade en mer än dubbelt så hög ORR (48,0 %, 95 % KI 43,1–53,0) som patienter som fick placebo-kemoterapi (19,4 %, 95 % KI 14,2-25,5).²

^a Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model ^b Baserat på stratifierat log-rank test
Anpassat från Gadgeel S. et al. 20202, Gandhi L. et al. 201816 och SPC 2021/01¹³

Faktaruta 4: Slutanalys från KEYNOTE-407

Behandling i första linjen med pembrolizumab plus karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel gav en signifikant förbättring av OS och PFS jämfört med placebo plus karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel hos patienter med metastaserad skivepitel NSCLC, oberoende av PD-L1-uttryck.³

^a Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model ^b Baserat på stratifierat log-rank test
Anpassat från Paz-Ares L. et al. 2020 3, Paz-Ares L. et al., 201817 och SPC 2021/01¹³

Faktaruta 5: Biverkningsprofil

När det gäller säkerhetsprofilen har liknande andelar patienter upplevt biverkningar med KEYTRUDA®-kemoterapi som med placebo-kemoterapi, men som förväntat är immunmedierade biverkningar vanligare med KEYTRUDA®.^2,3 Ingen statistisk analys har utförts.

Studiedesign från KN-189 (uppdaterat)^2,13

Studie: En uppdaterad analys från KEYNOTE-189: En dubbelblind, randomiserad fas 3-prövning. Population: 616 patienter med metastaserad icke-skivepitel NSCLC utan sensitiserande EGFR- eller ALK-mutationer som inte hade fått någon tidigare behandling för metastaserad sjukdom randomiserades i förhållandet 2:1. Överkorsning till pembrolizumab var tillåten för patienter i placebo-kombinationsgruppen som visade sjukdomsprogression. Interventions- och behandlingstid: Patienterna randomiserades (2:1) till att få pemetrexed och platina plus pembrolizumab (n = 410) eller placebo (n = 206) var 3:e vecka i 4 cykler och fick därefter underhållsbehandling med pemetrexed plus pembrolizumab eller placebo i upp till sammanlagt 35 cykler. Primärt effektmått: De primära effektmåtten var totalöverlevnad (OS) och progressionsfri överlevnad (PFS) bedömt enligt en central blindad, oberoende radiologisk granskning.

Studiedesign från KN-407 (slutanalys)^3,13

Studie: En randomiserad, dubbelblind fas 3-prövning. Randomiseringen stratifierades efter TPS (tumour proportion score) för PD-L1 (≥ 1 % jämfört med < 1 %, där TPS är den procentandel tumörceller som visar PD-L1-färgning av membranet och < 1 % betraktas som PD-L1-negativ), valet av taxan (paklitaxel jämfört med nab-paklitaxel) och geografisk rekryteringsregion. Population: 559 patienter med obehandlad, metastaserad skivepitel NSCLC. Intervention: I förhållandet 1:1 fick patienterna 200 mg pembrolizumab eller placebo i form av koksaltlösning i upp till 35 cykler. Alla patienter fick dessutom karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel (paklitaxel bundet till nanopartiklar av albumin) under de första 4 cyklerna. Behandlingstid: Alla behandlingar gavs intravenöst i 3-veckorscykler. Den tilldelade behandlingen fortsatte till radiografisk sjukdomsprogression, uppträdande av oacceptabla toxiska effekter, en prövares beslut att avbryta behandlingen eller att patienten återkallade sitt samtycke. Primärt effektmått: De primära effektmåtten var totalöverlevnad (OS) och progressionsfri överlevnad (PFS).

Alla artiklar om onkologi Läs mer om onkologi

Relaterat innehåll

Ärr på nedre höger sida av en kropp i höjd med njuren

Njurcancer

Nya kunskaper om vikten av kurativ behandling vid njurcancer

Varje år diagnostiseras cirka 1 300 nya fall av njurcancer i Sverige.

Appar

Användbara appar för dig som sjuksköterska

Vi har listat några appar som kan hjälpa dig i ditt dagliga arbete i sjukvården.

KEYTRUDA® (pembrolizumab) sex veckors-doseringsschema kan vara ett praktiskt val för både patienter och läkare

Metastaserad icke-småcellig lungcancer

Doseringsschema Keytruda

KEYTRUDA® (pembrolizumab) sex veckors-doseringsschema kan vara ett praktiskt val för både patienter och läkare

Referenser

Regionalt cancercentrum (RCC). Nationellt vårdprogram för lungcancer. https://cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/lunga-och-lungsack/vardprogram/ (2020).
Gadgeel, S. et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 38, 1505–1517 (2020).
Paz-Ares, L. et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Patients With Metastatic Squamous NSCLC: Protocol-Specified Final Analysis of KEYNOTE-407. in Journal of Thoracic Oncology vol. 15 1657–1669 (Elsevier Inc, 2020).
Borghaei, H. et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with advanced non–small cell lung cancer without tumor PD-L1 expression: A pooled analysis of 3 randomized controlled trials. Cancer (2020) doi:10.1002/cncr.33142.
Leonetti, A. et al. Molecular basis and rationale for combining immune checkpoint inhibitors with chemotherapy in non-small cell lung cancer. Drug Resistance Updates 46, 100644 (2019).
Bailly, C., Thuru, X. & Quesnel, B. Combined cytotoxic chemotherapy and immunotherapy of cancer: modern times. NAR Cancer 2, (2020).
Reck, M. et al. Updated analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab versus platinum-based chemotherapy for advanced non–small-cell lung cancer with PD-L1 tumor proportion score of 50% or greater. Journal of Clinical Oncology 37, 537–546 (2019).
Kersten, K., Salvagno, C. & de Visser, K. E. Exploiting the immunomodulatory properties of chemotherapeutic drugs to improve the success of cancer immunotherapy. Frontiers in Immunology vol. 6 (2015).
Wang, C., Kulkarni, P. & Salgia, R. Combined Checkpoint Inhibition and Chemotherapy: New Era of 1 st -Line Treatment for Non-Small-Cell Lung Cancer. Molecular Therapy – Oncolytics vol. 13 1–6 (2019).
Brahmer J et al. KEYNOTE-024 5-year OS update: First line pembrolizumab vs platinum-based chemotherapy in patients with metastatic Non-Small-cell lung cancer and PD-L1 tumor proportion score ≥ 50 %. in ESMO (2020).
Yan, Y. et al. Combining Immune Checkpoint Inhibitors With Conventional Cancer Therapy. Frontiers in immunology vol. 9 1739 (2018).
Cetin, K., Ettinger, D. S., Hei & O’Malley, C. Survival by histologic subtype in stage IV nonsmall cell lung cancer based on data from the Surveillance, Epidemiology and End Results Program. Clinical Epidemiology 3, 139 (2011).
KEYTRUDA® SPC 2022/03.
Planchard, D. et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol https://www.esmo.org/content/download/227453/3874538/1/ESMO-CPG-mNSCLC-18SEPT2019.pdf (2019).
Regionalt cancercentrum (RCC). Lungcancer Nationell kvalitetsrapport för 2018. (2019).
Gandhi, L. et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine 378, 2078–2092 (2018).
Paz-Ares, L. et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine 379, 2040–2051 (2018).
Antigenpresenterande celler | Svensk MeSH. https://mesh.kib.ki.se/term/D000938/antigen-presenting-cells.

Utvald säkerhetstext

KEYTRUDA® (pembrolizumab); 25 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. Antineoplastiska medel, PD-1/PDL-1-hämmare, L01FF02, Rx, Subventioneras ej, SPC 12/2023

Indikationer:

Melanom

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna och ungdomar från 12 års ålder med melanom i stadium IIB, IIC eller III efter total resektion.
KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna och ungdomar från 12 års ålder med avancerat (inoperabelt eller metastaserat) melanom.

Icke-småcellig lungcancer (NSCLC)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med:

adjuvant behandling av NSCLC med hög risk för recidiv efter total resektion och platinabaserad kemoterapi.
metastaserad NSCLC i första linjen vars tumörer uttrycker PD-L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna (tumor proportion score (TPS) ≥ 50 %) och som inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK.
lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC vars tumörer uttrycker PD L1 i ≥ 1 % av tumörcellerna (TPS ≥ 1 %) och som tidigare behandlats med åtminstone en kemoterapiregim. Patienter vars tumörer är positiva för mutationer i EGFR eller ALK ska även ha erhållit målstyrd behandling innan de behandlas med KEYTRUDA.

KEYTRUDA som kombinationsbehandling är indicerat för vuxna patienter med:

metastaserad NSCLC av icke-skivepiteltyp vars tumörer inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK i första linjen i kombination med platinabaserad kemoterapi och pemetrexed.
metastaserad NSCLC av skivepiteltyp i första linjen i kombination med karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel.

Klassiskt Hodgkins lymfom (cHL)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna och barn från 3 år med recidiverande eller refraktär klassiskt Hodgkins lymfom (cHL) som inte svarat på autolog stamcellstransplantation (ASCT) eller efterföljande minst två tidigare behandlingar då ASCT inte är ett behandlingsalternativ.

Urotelial cancer (UC)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer (UC) hos vuxna: som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi, eller som inte är lämpade för cisplatinbaserad kemoterapi och vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 10 enligt metoden combined positive score (CPS).

Skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av recidiverande eller metastaserad HNSCC hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna (TPS ≥ 50 %) och progression under pågående eller efter avslutad platinabaserad kemoterapi.
KEYTRUDA som monoterapi eller i kombination med platinabaserad kemoterapi och 5-flurorouracil (5-FU) är indicerat som första linjens behandling av metastaserad eller recidiverande inoperabel HNSCC hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 1 enligt metoden CPS.

Njurcellscancer (RCC)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna med RCC vid ökad risk för recidiv efter nefrektomi eller efter nefrektomi och resektion av metastaserade lesioner.
KEYTRUDA i kombination med axitinib eller lenvatinib är indicerat som första linjens behandling av avancerad RCC hos vuxna.

Cancer som uppvisar hög mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) eller defekt mismatch repair (dMMR)

Kolorektalcancer (CRC)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för vuxna med CRC som uppvisar MSI-H eller dMMR i följande behandlingslinjer:

första linjens behandling av metastaserad CRC.
behandling av inoperabel eller metastaserad CRC efter tidigare fluoropyrimidinbaserad kombinationsbehandling.

Icke-kolorektal cancer

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av följande tumörer som uppvisar MSI-H eller dMMR hos vuxna med:

avancerad eller recidiverande endometriecancer med sjukdomsprogression under eller efter tidigare platinabaserad behandling oavsett behandlingslinje, och som inte är kandidater för kurativ kirurgi eller strålning.
inoperabel eller metastaserad ventrikel-, tunntarms- eller gallvägscancer med sjukdomsprogression under eller efter åtminstone en tidigare behandling.

Esofaguscancer

KEYTRUDA i kombination med platinabaserad kemoterapi och fluoropyrimidin är indicerat som första linjens behandling av lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad esofaguscancer hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 10 enligt metoden CPS.

Trippelnegativ bröstcancer (TNBC)

KEYTRUDA i kombination med kemoterapi som neoadjuvant behandling, och därefter fortsatt som monoterapi för adjuvant behandling efter kirurgi, är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller tidigt stadie av trippelnegativ bröstcancer hos vuxna med hög risk för recidiv.
KEYTRUDA i kombination med kemoterapi är indicerat för behandling av lokalt recidiverande inoperabel eller metastaserad TNBC hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 10 enligt metoden CPS och som inte tidigare behandlats med kemoterapi för metastaserad sjukdom.

Endometriecancer (EC)

KEYTRUDA i kombination med lenvatinib är indicerat för behandling av avancerad eller recidiverande endometriecancer (EC) hos vuxna med sjukdomsprogression under eller efter tidigare platinabaserad behandling, oavsett behandlingslinje, och som inte är kandidater för kurativ kirurgi eller strålning.

Cervixcancer

KEYTRUDA i kombination med kemoterapi med eller utan bevacizumab är indicerat för behandling av kvarvarande, recidiverande eller metastaserad cervixcancer hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 1 enligt metoden CPS.

Adenokarcinom i ventrikel eller gastroesofageala övergången

KEYTRUDA i kombination med trastuzumab, fluoropyrimidin och platinabaserad kemoterapi är indicerat som första linjens behandling av lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad HER2-positiv adenokarcinom i ventrikel eller gastroesofageala övergången hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 1 enligt metoden CPS.
KEYTRUDA i kombination med fluoropyrimidin och platinabaserad kemoterapi är indicerat som första linjens behandling av lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad HER2-negativ adenokarcinom i ventrikel eller gastroesofageala övergången hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 1 enligt metoden CPS.

Gallvägscancer

KEYTRUDA i kombination med gemcitabin och cisplatin är indicerat som första linjens behandling av lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad gallvägscancer hos vuxna.

Dosering och administreringssätt: Behandling ska initieras och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av cancerbehandling. Om PD-L1-uttrycket specificeras i indikationen ska patienturvalet för behandling med KEYTRUDA baseras på tumöruttrycket av PD-L1, vilket bekräftas med en validerad testmetod. Om specificerat i indikationen ska patienturvalet för behandling med KEYTRUDA baseras på tumörstatus avseende MSI-H/dMMR, vilket bör bekräftas med en validerad testmetod.

Den rekommenderade dosen av KEYTRUDA för vuxna är antingen 200 mg var 3:e vecka eller 400 mg var 6:e vecka administrerat som en intravenös infusion under 30 minuter.

Den rekommenderade dosen av KEYTRUDA som monoterapi för pediatriska patienter från 3 år med cHL eller för patienter från 12 års ålder med melanom är 2 mg/kg kroppsvikt (upp till maximal dos på 200 mg), var 3:e vecka administrerat som en intravenös infusion under 30 minuter.

Patienter bör behandlas med KEYTRUDA till dess att sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet inträffar (och upp till maximal behandlingstid om det är specificerat för en indikation). Det rekommenderas att kliniskt stabila patienter med initialt tecken på sjukdomsprogression ska stå kvar på behandling till dess att sjukdomsprogress har bekräftats. För adjuvant behandling av melanom, NSCLC eller RCC ska KEYTRUDA administreras till och med sjukdomsrecidiv, oacceptabel toxicitet eller maximalt under ett års tid. För neoadjuvant och adjuvant behandling av TNBC ska patienter behandlas neoadjuvant i kombination med kemoterapi med 8 doser KEYTRUDA 200 mg var 3:e vecka eller 4 doser med 400 mg var 6:e vecka eller till sjukdomsprogression som omöjliggör komplett resektion eller oacceptabel toxicitet. Detta följs av adjuvant behandling med 9 doser KEYTRUDA 200 mg var 3:e vecka eller 5 doser KEYTRUDA 400 mg var 6:e vecka som monoterapi eller till recidiv eller oacceptabel toxicitet. Patienter med sjukdomsprogression som omöjliggör komplett resektion eller som får oacceptabel toxicitet relaterat till KEYTRUDA i kombination med kemoterapi vid neoadjuvant behandling ska inte få KEYTRUDA som monoterapi för adjuvant behandling.

Vid administrering av KEYTRUDA som en del av en kombinationsbehandling med intravenös kemoterapi ska KEYTRUDA administreras först. Se även förskrivningsinformationen för kemoterapierna och övriga läkemedel som administreras i kombination med KEYTRUDA.

Behandling med KEYTRUDA ska sättas ut permanent vid följande tillstånd:

Immunmedierade biverkningar av grad 4 eller återkommande grad 3
Pneumonit grad 3 eller 4, alternativt återkommande grad 2
Kolit grad 4, alternativt återkommande grad 3
Nefrit grad ≥ 3 med kreatinin >3 x ULN
Hepatit grad ≥ 3 med ASAT eller ALAT >5 x ULN eller totalbilirubin >3 x ULN. OBSERVERA: för patienter med RCC som behandlas med KEYTRUDA i kombination med axitinib med förhöjda leverenzymer, se produktresumé.
För patienter med levermetastaser som redan vid behandlingsstart har grad 2 förhöjning av ASAT eller ALAT och där ASAT eller ALAT ökar med ≥ 50 % under behandling och förhöjningen kvarstår ≥ 1 vecka
Hudreaktioner grad 4 eller bekräftad Stevens-Johnsons syndrom (SJS) eller toxisk epidermal nekrolys (TEN)
Myokardit, encefalit eller Guillain-Barrés syndrom av grad 3 eller 4
Infusionsrelaterade reaktioner grad 3 eller 4
Grad 4 immunmedierad toxicitet eller återkommande grad 3 med undantag av endokrinopatier som kontrolleras med hormonell substitutionsbehandling
Om dosen kortikosteroid inte kan sänkas till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag inom 12 veckor
Om en behandlingsrelaterad toxicitet inte återgår till grad 0-1 inom 12 veckor efter den senaste dosen av KEYTRUDA

Vid användning i kombination med lenvatinib ska ett eller båda läkemedlen avbrytas vid behov. Lenvatinib ska pausas, dosreduceras eller sättas ut i enlighet med förskrivningsinformationen för lenvatinib vid kombination med KEYTRUDA. Ingen dosreducering rekommenderas för KEYTRUDA.

Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

Varningar och försiktighet: För påvisande av tumörens PD-L1-uttryck är det viktigt att välja en validerad och robust metod för att minimera antalet falskt negativa eller falskt positiva utfall.

De flesta immunmedierade biverkningar som förekom under behandling med KEYTRUDA var reversibla och hanterades med uppehåll i behandlingen med KEYTRUDA, administrering av kortikosteroider och/eller understödjande behandling. Immunmedierade biverkningar har också debuterat efter den sista dosen av KEYTRUDA.

För biverkningar som misstänks vara immunmedierade bör lämplig utvärdering utföras för att bekräfta etiologin eller utesluta andra orsaker. För patienter vars immunmedierade biverkningar inte kunde kontrolleras med kortikosteroider kan, baserat på begränsade data från kliniska studier, andra systemiska immunsuppressiva läkemedel övervägas. Immunmedierade biverkningar som förekommit i samband med behandling inkluderar pneumonit, kolit, hepatit, nefrit och endokrinopatier.

Långvarig hormonell substitutionsbehandling kan vara nödvändig i fall av immunmedierade endokrinopatier. Allvarliga immunmedierade hudbiverkningar har rapporterats hos patienter som fått KEYTRUDA. Fall av SJS och TEN, vissa med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som fått KEYTRUDA. Om SJS eller TEN bekräftas ska KEYTRUDA sättas ut permanent. Ytterligare kliniskt signifikanta, immunmedierade biverkningar, inklusive allvarliga fall och fall med dödlig utgång, har rapporterats i kliniska studier eller efter godkännandet. Fall av graft-versus-host disease (GVHD) och hepatisk venös ocklusiv sjukdom (VOD) har observerats hos patienter med cHL som genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) efter tidigare exponering för KEYTRUDA.

Avstötning av organtransplantat har rapporterats efter godkännandet för försäljning hos patienter som behandlas med PD-1-hämmare. Behandling med KEYTRUDA kan öka avstötningsrisken hos organtransplanterade patienter.

Hos patienter som genomgått allogen HSCT har akut GVHD, inklusive GVHD med dödlig utgång, rapporterats efter behandling med KEYTRUDA. Till dess att ytterligare data blir tillgänglig, bör noggrant övervägande av de potentiella fördelarna med HSCT och den eventuella ökade risken för transplantationsrelaterade komplikationer göras från fall till fall.

Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner, inklusive överkänslighetsreaktioner och anafylaxi, har rapporterats hos patienter som behandlats med KEYTRUDA.

KEYTRUDA i kombination med kemoterapi ska användas med försiktighet till patienter ≥ 75 år efter noggrant övervägande av det potentiella nytta-riskförhållandet på individuell basis. För användning av KEYTRUDA som adjuvant behandling av patienter med melanom har en trend mot ökad frekvens av svåra och allvarliga biverkningar hos patienter ≥ 75 år har observerats. Säkerhetsdata för KEYTRUDA som adjuvant behandling av patienter ≥ 75 år med melanom är begränsade.

Vid urotelial cancer ska läkaren innan insättning av behandling överväga den fördröjda effekten av KEYTRUDA hos patienter med sämre prognos som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi. Vid användning av KEYTRUDA i kombinationsbehandling för patienter med NSCLC och HNSCC är de observerade biverkningsfrekvenserna högre, vilket speglar bidragen från var och en av komponenterna.

När KEYTRUDA ges med axitinib, har högre frekvenser än väntat rapporterats av förhöjda ALAT och ASAT av grad 3 och 4 hos patienter med avancerad RCC. Det saknas direkt jämförande studier av säkerheten för KEYTRUDA i kombinationsbehandling mot KEYTRUDA som monoterapi.

Kolangit och gallvägsrelaterade infektioner är inte ovanligt hos patienter med gallvägscancer. Patienter med gallvägscancer (speciellt de med stent i gallvägarna) ska därför undersökas för utveckling av kolangit eller gallvägsinfektion innan behandling påbörjas och regelbundet därefter.

Patientkort: Alla förskrivare av KEYTRUDA måste vara insatta i förskrivarformationen och behandlingsriktlinjerna avseende KEYTRUDA.
Förskrivaren måste diskutera riskerna med KEYTRUDA-behandling med patienten. Patienten ska förses med ett patientkort i samband med varje förskrivning.

Särskilda patientgrupper: Äldre; Ingen dosjustering behövs för patienter ≥ 65 år. Nedsatt njurfunktion; Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. KEYTRUDA har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion. Nedsatt leverfunktion; Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. KEYTRUDA har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion. Pediatrisk population; Säkerhet och effekt för KEYTRUDA för barn under 18 år har inte fastställts med undantag för pediatriska patienter med melanom eller cHL.

Biverkningar: KEYTRUDA förknippas oftast med immunmedierade biverkningar. De flesta av dessa, inklusive allvarliga biverkningar, gick i regress efter initiering av lämplig medicinsk behandling eller utsättande av KEYTRUDA. Säkerheten för KEYTRUDA som monoterapi har utvärderats hos 7 631 patienter med olika tumörtyper med avseende på fyra doser (2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka, 200 mg var 3:e vecka eller 10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka) i kliniska studier. I denna patientgrupp var de vanligaste biverkningarna trötthet (31 %), diarré (22 %) och illamående (20 %). Majoriteten av de biverkningar som rapporterades var av grad 1 eller 2 i allvarlighetshetsgrad. De allvarligaste biverkningarna som rapporterades för monoterapi var immunmedierade biverkningar och allvarliga infusionsrelaterade reaktioner.

Säkerheten för KEYTRUDA i kombination med kemoterapi har utvärderats i kliniska studier omfattande 4787 patienter med olika tumörtyper som fick 200 mg, 2 mg/kg kroppsvikt eller 10 mg/kg kroppsvikt av KEYTRUDA var 3:e vecka. De mest frekvent förekommande biverkningarna var anemi (53 %), illamående (51 %), trötthet (35 %), diarré (34 %), , förstoppning (32 %), kräkningar (29 %), nedsatt aptit (28 %), neutropeni (28 %), sänkt antal neutrofiler (26 %) och alopeci (25 %). Incidensen av biverkningar av grad 3-5 hos patienter med NSCLC var 67 % för kombinationsbehandling med KEYTRUDA och 66 % för enbart kemoterapi, för patienter med HNSCC var incidensen 85 % för kombinationsbehandling med KEYTRUDA och 84 % för kemoterapi tillsammans med cetuximab. För patienter med esofaguscancer var incidensen 86 % för kombinationsbehandling med KEYTRUDA och 83 % för enbart kemoterapi, och för patienter med TNBC var incidensen 80 % för kombinationsbehandling med KEYTRUDA och 77 % för enbart kemoterapi. För patienter med cervixcancer var incidensen 82 % för kombinationsbehandling med pembrolizumab och 75 % för enbart kemoterapi, med eller utan bevacizumab, för patienter med ventrikelcancer var incidensen 75 % för kombinationsbehandling med pembrolizumab (kemoterapi med eller utan trastuzumab) och 79 % för kemoterapi med eller utan trastuzumab, och hos patienter med gallvägscancer var incidensen 85 % för kombinationsbehandling med pembrolizumab och 84 % för enbart kemoterapi.

Säkerheten för KEYTRUDA i kombination med axitinib eller lenvatinib vid avancerad RCC har utvärderats i kliniska studier med 1 456 patienter med avancerad RCC eller avancerad EC som fått 200 mg KEYTRUDA var 3:e vecka och antingen 5 mg axitinib två gånger dagligen eller 20 mg lenvatinib en gång dagligen, såsom lämpligt. I dessa patientpopulationer var de mest frekvent förekommande biverkningarna diarré (58 %), hypertoni (54 %), hypotyreos (46 %), trötthet (41 %), nedsatt aptit (40 %), illamående (40 %), artralgi (30 %), kräkningar (28 %), viktnedgång (28 %), dysfoni (28 %), buksmärta (28 %), proteinuri (27 %), palmar-plantar erytrodysestesi (26 %), hudutslag (26 %), stomatit (25 %), förstoppning (25 %), muskuloskeletal smärta (23 %), huvudvärk (23 %) och hosta (21 %). Incidensen av biverkningar grad 3-5 var 80 % för KEYTRUDA i kombination med antingen axitinib eller lenvatinib och 71 % för enbart sunitinib. För patienter med EC var incidensen av biverkningar grad 3-5 89 % för KEYTRUDA i kombination med lenvatinib och 73 % för enbart kemoterapi.

Följande mycket vanliga biverkningar rapporterades för ≥ 1 av 10 patienter:

Monoterapi: anemi, hypotyreos*, minskad aptit, huvudvärk, dyspné, hosta, diarré, buksmärta*, illamående, kräkning, förstoppning, hudutslag*, klåda*, muskuloskeletal smärta*, artralgi, trötthet, asteni, ödem*, pyrexi. Kombination med kemoterapi: anemi, neutropeni, trombocytopeni, hypotyreos*, hypokalemi, minskad aptit, sömnlöshet, perifer neuropati, huvudvärk, dyspné, hosta, diarré, kräkning, illamående, buksmärta*, förstoppning, alopeci, klåda*, hudutslag*, muskuloskeletal smärta*, artralgi, trötthet, asteni, pyrexi, , förhöjt ALAT/ASAT. Kombination med axitinib eller lenvatinib: infektion i urinvägarna,anemi, hypotyreos, minskad aptit, huvudvärk, förändrad smakuppfattning, hypertoni, dyspné, hosta, diarré, buksmärta*, illamående, kräkning, förstoppning, hudutslag*, klåda*, artralgi, muskuloskeletal smärta*, myosit*, smärta i extremiteter, trötthet, asteni, ödem*, pyrexi, förhöjt lipas, förhöjt ALAT/ASAT, förhöjt blodkreatinin.

Följande vanliga biverkningar rapporterades för 1-10 av 100 patienter:

Monoterapi: lunginflammation, trombocytopeni, neutropeni, lymfopeni, infusionsrelaterad reaktion*, hypertyreos, hyponatremi, hypokalemi, hypokalcemi, sömnlöshet, yrsel, perifer neuropati, letargi, förändrad smakuppfattning, torra ögon, hjärtarytmi inklusive förmaksflimmer, hypertoni, pneumonit*, kolit*, muntorrhet, hepatit*, allvarliga hudreaktioner*, hudrodnad, dermatit, torr hud, vitiligo*, eksem, alopeci, akneliknande utslag, smärta i extremiteter, myosit*, artrit*, influensaliknande symtom, frossa, förhöjt ASAT/ALAT, hyperkalcemi, förhöjda alkaliska fosfataser (ALP), förhöjd nivå av bilirubin i blodet, förhöjt blodkreatinin. Kombination med kemoterapi: lunginflammation, febril neutropeni, leukopeni, lymfopeni, infusionsrelaterad reaktion*, binjurebarksvikt*, tyreoidit*, hypertyreos*, hyponatremi, hypokalcemi, yrsel, förändrad smakuppfattning, letargi, torra ögon, hjärtarytmi inklusive förmaksflimmer, hypertoni, pneumonit*, kolit*, muntorrhet, gastrit, hepatit*, allvarliga hudreaktioner*, hudrodnad, dermatit, torr hud, akneliknande utslag, eksem, myosit*, smärta i extremiteter, artrit*, akut njurskada, ödem*, influensaliknande sjukdom, frossa, förhöjd nivå bilirubin i blodet, förhöjt alkaliskt fosfatas (ALP), förhöjt blodkreatinin, hyperkalcemi. Kombination med axitinib eller lenvatinib: lunginflammation, neutropeni, trombocytopeni, lymfopeni, leukopeni, infusionsrelaterad reaktion*, binjurebarksvikt*, hypertyreos, tyreoidit*, hyponatremi, hypokalemi, hypokalcemi, sömnlöshet, yrsel, perifer neuropati, letargi, torra ögon, hjärtarytmi inklusive förmaksflimmer, pneumonit*, kolit*, pankreatit*, gastrit, muntorrhet, hepatit*, allvarliga hudreaktioner*, dermatit, torr hud, hudrodnad, akneliknande utslag, alopeci, artrit*, nefrit*, influensaliknande sjukdom, frossa, förhöjt amylas, förhöjda ALP, hyperkalcemi, förhöjd nivå bilirubin i blodet.

*) Dessa termer representerar en grupp av relaterade händelser som beskriver ett medicinskt tillstånd snarare än en enstaka händelse.

Immunogenicitet: I kliniska studier med patienter som behandlades med KEYTRUDA 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka, 200 mg var 3:e vecka eller 10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka som monoterapi hade 36 (1,8 %) av 2 034 utvärderbara patienter positiva testsvar för behandlingsinducerade antikroppar mot KEYTRUDA, varav 9 (0,4%) patienter hade neutraliserande antikroppar mot KEYTRUDA. Det fanns inga tecken på förändrad farmakokinetisk profil eller säkerhetsprofil vid utveckling av anti- KEYTRUDA eller neutraliserande antikroppar.

Interaktioner: Inga formella farmakokinetiska interaktionsstudier har utförts med KEYTRUDA. Eftersom KEYTRUDA elimineras från cirkulationen genom katabolism förväntas inga metabola läkemedelsinteraktioner. Användning av systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel före start av KEYTRUDA bör undvikas på grund av potentiell påverkan på KEYTRUDA:s farmakodynamiska aktivitet och effekt.

Fertilitet, graviditet och amning: Det finns inga data från användning av KEYTRUDA hos gravida kvinnor. KEYTRUDA ska inte användas under graviditet såvida inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med KEYTRUDA. Fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod under behandling med KEYTRUDA och under minst 4 månader efter den sista dosen av KEYTRUDA. Det är okänt om KEYTRUDA utsöndras i bröstmjölk. Ett beslut bör fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med KEYTRUDA efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan. Inga kliniska data finns tillgängliga avseende eventuella effekter av KEYTRUDA på fertiliteten.

För fullständig information se fass.se

SE-KEY-00106 12/2023