Från “cold” till “hot” tumör

2022-04-28
Hur kan kemoterapi förstärka effekten av immunterapi och varför ger de synergistiska effekterna av en kombinationsregim nytta även för patienter utan PD-L1-uttryck?

Att omvandla “kalla” tumörer till “heta”: Hur immunterapi i kombination med kemoterapi gynnar patienter med metastaserad NSCLC utan PD-L1-uttryck.

KEYTRUDA® som monoterapi är idag en standardbehandling i första linjen för patienter med metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) och högt PD-L1-uttryck (tumor proportion score ≥ 50 %).¹ Kombinationen av kemoterapi och immunterapin KEYTRUDA® har dock möjliggjort för en bredare patientbas att få nytta av denna behandlingsregim.^2-4 Hur kan de synergistiska effekterna av kombinationsbehandlingen ge vinster för patienter med icke-småcellig lungcancer, oavsett PD-L1-uttryck?

Verkningsmekanism: Hur kombinationen av kemoterapi och immunterapi leder till synergistiska antitumöreffekter hos patienter utan PD-L1-uttryck

Immunterapi stimulerar kroppens immunsystem till att bekämpa cancerceller. Men cancerceller är kända för att gömma sig för immunsystemet, genom att dysreglera värdens immunsvar.⁵ Icke inflammerade tumörer, som inte utlöser något svar från immunsystemet – så kallade “kalla” tumörer – har tidigare inte svarat bra på immunterapier.^5,6

Introduktionen av immunterapi har förändrat behandlingslandskapet för många cancerformer, inklusive metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC).⁵ KEYTRUDA® (pembrolizumab) har visats kunna ge en signifikant överlevnadsvinsti jämfört med endast kemoterapi, när det ges som monoterapi till patienter med PD-L1-uttryck (tumor proportion score (TPS) ≥ 50 %).⁷ KEYTRUDA® i kombination med kemoterapi har visats ge en överlevnadsvinstⁱⁱ jämfört med endast kemoterapi vid metastaserad NSCLC, både hos patienter med lågt PD-L1-uttryck (TPS = 1-49 %) och hos patienter utan uttryck (TPS < 1 %).^2,3

Kemoterapi som immunmodulerande behandling

Tumörens mikromiljö är väsentlig för ett framgångsrikt kliniskt resultat av immunterapi för behandling av NSCLC.5 De dominerande cytotoxiska medlen (karboplatin, cisplatin, cytarabin, dakarbazin, docetaxel, doxorubicin, trabektedin, etoposid, fluorouracil, gemcitabin, irinotekan, oxaliplatin, paklitaxel och pemetrexed) har alla förmågan att uppreglera PD-L1-uttrycket på cancerceller, så att de blir känsliga för immunterapi.⁶

Kemoterapi stärker de immunsvar som utlöses av checkpointhämmare: De cytotoxiska medlen kan stimulera immunsvaren genom att till exempel:

1. Inducera immunogen celldöd: Stimulerar rekrytering och aktivering av patientens egna dendritiska celler (DC:s), som är de mest potenta antigenpresenterande^a celler för att initiera immunsvar och stimulera tillväxten av cytotoxiska T-celler, som kan angripa tumörceller.^8,9
2. Hämma tumördriven immunosuppression: Nedreglering av suppressiva immunceller såsom Tregs och myeloid-härledda suppressorceller (MDSC:s) i tumörmikromiljön.⁹

Kemoterapin triggar därigenom tumören och omvandlar en “kall” immunmiljö till en “het” mikromiljö med en inflammatorisk profil.^5,6 Den erbjuder alltså en bestående terapeutisk effekt, och möjliggör ett förstärkt antitumörsvar hos ett bredare spektrum av NSCLC-patienter.

Figur 1: En kall tumör görs het – användning av kemoterapi i kombination med immunterapi

Kombinationen av specifika cytotoxiska medel och immunterapi ökar tumörens PD-L1-känslighet och reglerar T-cellssvaren; därigenom förvandlas kalla (immunsuppressiva) tumörer till heta (immunreaktiva). Heta tumörer infiltreras av tumörbekämpande effektorceller, såsom cytotoxiska CD8+ T-celler och naturliga mördarceller (NK-celler). Heta tumörer kännetecknas också av en ökad mognad av antigenpresenterande celler, inklusive dendritiska celler (DC) och tumörmakrofager och i vissa fall en ökad aktivitet av myeloid-härledda suppressorceller (MDSC). Mikromiljön kring kalla tumörer innehåller MDSC:s samt regulatoriska T (TReg) celler. TReg celler är kända för att dämpa immunsvaret och hämma cytotoxiska T-celler.⁶
Illustration: MSD

^a En heterogen grupp immunkompetenta celler som förmedlar det cellbundna immunsvaret genom att bearbeta och presentera antigen för T-cellreceptorn.¹⁸

Från kall till het

Det är väsentligt att skilja mellan dels immunologiskt “heta” tumörer, som innefattar infiltrerande T-celler, cytokiner och PD-L1-uttryck, dels en icke-immunogen “kall” tumörmikromiljö (TME), som saknar dessa kännetecken.⁵ Immunologiskt “kalla” tumörer känns inte igen av immunsystemet och utlöser därför inget starkt svar hos detta, vilket gör dem svåra att behandla med immunterapi som monoterapi.^5,6

Resultat visar att patienter med metastaserad NSCLC med högt PD-L1-uttryck (TPS ≥ 50 %) i tumören kan ha nytta av KEYTRUDA® som monoterapi i första linjens behandling.^7,10 Omvänt är patienter med “kalla” tumörer, som saknar PD-L1-uttryck, goda kandidater för kombinationsbehandlingar som kan aktivera immunogena processer.⁵ Nyckeln är alltså kombinationen av kemoterapi och immunterapi, som kan hjälpa till att stimulera ett inflammatoriskt svar, som sätter fart på immunsystemet, triggar ett starkare svar och leder till förbättrade patientutfall jämfört med monoterapi hos patienter som saknar PD-L1 uttryck.⁵

Vilken är den optimala kombinationen?

Även om vi ännu inte helt förstår den exakta påverkan från cytotoxiska medel på immunsystemet inom ramen för kombinationsregimer,⁵ så kan kemoterapi reglera svaret från tumörspecifika T-celler genom att öka tumörens antigenicitet, inducera immunogen celldöd (ICD), störa de immunsuppressiva signalvägarna och förstärka svaret från effektor-T-celler.^6,11 Ett cytotoxiskt medel måste därför väljas inte enbart baserat på dess grundläggande förmåga att direkt döda cancerceller utan också på dess förmåga att öka de immunmodulatoriska effekterna.⁶

Utmaningen ligger i att välja ut ett cytotoxiskt läkemedel som har förmåga att främja dessa önskade processer, trots de potentiella immunsuppressiva effekterna hos läkemedlet: Konventionell kemoterapi har generellt sett ringa cellselektivitet, vilket leder till negativa effekter på immunhomeostasen, framför allt till lymfodepletion.⁶

Det behövs mer information om huruvida olika cytotoxiska medel har olika effekter i kombination med immunterapi.⁵ Emellertid har KEYTRUDA® i kombination med karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel visat sig ge en signifikant överlevnadsvinst jämfört med enbart kemoterapi hos patienter med metastaserad NSCLC av skivepiteltyp.³ Resultaten från den uppdaterade analysen är i faktaruta 4. Vidare har KEYTRUDA® i kombination med pemetrexed visat sig ge en signifikant överlevnadsvinst jämfört med kemoterapi hos patienter med metastaserad NSCLC av icke-skivepiteltyp.² Resultaten från den uppdaterade analysen är i faktaruta 3.

Innan immunterapi introducerades, var behandling i första linjen av patienter med metastaserad NSCLC utan några mutationer i EGFR eller ALK oftast begränsad till kemoterapi.^2,5 På den tiden var ettårs-överlevnaden för patienter med NSCLC i stadium IV endast 16 %.¹² Resultaten från kliniska fas III-studier (KEYNOTE-189 och KEYNOTE-407) har lett till ett godkännande av KEYTRUDA® i kombination med platinabaserad kemoterapi för behandling av patienter med metastaserad NSCLC som behandling i första linjen.¹³ Det är värt att notera att överlevnadsvinsterna även sågs hos patienter utan PD-L1-uttryck i KEYNOTE-189 studien, och kombinationsregimen har ersatt kemoterapi som standardbehandling för patienter med metastaserad NSCLC och lågt eller inget PD-L1-uttryck.14 Standardbehandlingen för patienter med högt uttryck av PD-L1 är KEYTRUDA® i monoterapi.¹⁴

ⁱMedian (95 % KI) OS vid avancerad icke-småcellig lungcancer och PD‑L1-uttryck TPS ≥ 50 % (fas 3-studien KEYNOTE-024) för KEYTRUDA® (N=154) vs platinabaserad kemoterapi (N=151): 30,0 månader (18,3-NR) vs 14,2 (9,8-19,0); P=0,002.

ⁱⁱMedian (95 % KI) OS vid metastaserad icke-skivepitel NSCLC (fas 3-studien KEYNOTE-189) för KEYTRUDA® i kombination med platinabaserad kemoterapi med pemetrexed (N=410) vs placebo i kombination med platinabaserad och pemetrexed kemoterapi (N=206): 22 månader (19,5-25,2) vs 10,7 månader (8,7-13,6); P>0,00001. Median (95 % KI) OS i gruppen utan PD-L1 uttryck (TPS < 1 %): 17,2 månader (13,8-22,8 månader) vs. 10,2 månader (7,0-13,5). Median (95 % KI) OS vid metastaserad NSCLC av skivepiteltyp (fas 3-studien KEYNOTE-407) för KEYTRUDA i kombination med karboplatin och nab-/paklitaxel (N=278) vs. placebo i kombination med platinabaserad kemoterapi (N=281): 17,1 månader (14,4-19,9) vs 11.6 månader (10,1-13,7); P=0,0006. Median (95 % KI) OS i gruppen utan PD-L1 uttryck (TPS < 1%): 15 månader (13,2-19,4) vs. 11 månader (8,7-13,8).

Faktaruta 1: Terapeutiska indikationer för KEYTRUDA® vid NSCLC13

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med:

• metastaserad icke småcellig lungcancer (NSCLC) i första linjen vars tumörer uttrycker PD L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna och inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK.
• lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC vars tumörer uttrycker PD L1 i ≥ 1% av tumörcellerna och som tidigare behandlats med åtminstone en kemoterapiregim.

KEYTRUDA som kombinationsbehandling är indicerat för vuxna patienter med:

• metastaserad icke-skivepitel NSCLC i första linjen vars tumörer inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK, med platinabaserad kemoterapi innehållande pemetrexed.
• metastaserad NSCLC av skivepiteltyp i första linjens behandling med karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel.

Faktaruta 2: Statistik och data om NSCLC i Sverige

Lungcancer drabbar 4000 personer årligen i Sverige varav 1 300 av dessa har metastaserad NSCLC i WHO PS 0-2.1 Fördelningen baserat på histologi och PD-L1 uttryck ses nedan.

Antagande: Vi har antagit att förekomsten av mutationer är lika vanligt i hela lungcancerpopulationen som i subgruppen med metastaserad NSCLC i WHO PS 0-2).
Baserat på: Nationellt vårdprogram för lungcancer, RCC 2020¹; Lungcancer – Nationell kvalitetsrapport för 2018, RCC 2019. Tabell 10 (20% skivepitel)15; Nationellt vårdprogram för lungcancer, RCC 2020¹; Gandhi et al. 201816 och Paz-Ares et al., 2018.¹⁷

Faktaruta 3: Uppdaterad analys från KEYNOTE-189

Behandling i första linjen med KEYTRUDA® (pembrolizumab) plus pemetrexed och platinabaserad kemoterapi gav en signifikant förbättring av OS och PFS jämfört med placebo plus pemetrexed och platinabaserad kemoterapi hos patienter med metastaserad icke-skivepitel NSCLC, oberoende av PD-L1-uttryck. Viktigt i sammanhanget är att pembrolizumab behandlade patienter hade en mer än dubbelt så hög ORR (48,0 %, 95 % KI 43,1–53,0) som patienter som fick placebo-kemoterapi (19,4 %, 95 % KI 14,2-25,5).²

^a Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model ^b Baserat på stratifierat log-rank test
Anpassat från Gadgeel S. et al. 20202, Gandhi L. et al. 201816 och SPC 2021/01¹³

Faktaruta 4: Slutanalys från KEYNOTE-407

Behandling i första linjen med pembrolizumab plus karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel gav en signifikant förbättring av OS och PFS jämfört med placebo plus karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel hos patienter med metastaserad skivepitel NSCLC, oberoende av PD-L1-uttryck.³

^a Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model ^b Baserat på stratifierat log-rank test
Anpassat från Paz-Ares L. et al. 2020 3, Paz-Ares L. et al., 201817 och SPC 2021/01¹³

Faktaruta 5: Biverkningsprofil

När det gäller säkerhetsprofilen har liknande andelar patienter upplevt biverkningar med KEYTRUDA®-kemoterapi som med placebo-kemoterapi, men som förväntat är immunmedierade biverkningar vanligare med KEYTRUDA®.^2,3 Ingen statistisk analys har utförts.

Studiedesign från KN-189 (uppdaterat)^2,13

Studie: En uppdaterad analys från KEYNOTE-189: En dubbelblind, randomiserad fas 3-prövning. Population: 616 patienter med metastaserad icke-skivepitel NSCLC utan sensitiserande EGFR- eller ALK-mutationer som inte hade fått någon tidigare behandling för metastaserad sjukdom randomiserades i förhållandet 2:1. Överkorsning till pembrolizumab var tillåten för patienter i placebo-kombinationsgruppen som visade sjukdomsprogression. Interventions- och behandlingstid: Patienterna randomiserades (2:1) till att få pemetrexed och platina plus pembrolizumab (n = 410) eller placebo (n = 206) var 3:e vecka i 4 cykler och fick därefter underhållsbehandling med pemetrexed plus pembrolizumab eller placebo i upp till sammanlagt 35 cykler. Primärt effektmått: De primära effektmåtten var totalöverlevnad (OS) och progressionsfri överlevnad (PFS) bedömt enligt en central blindad, oberoende radiologisk granskning.

Studiedesign från KN-407 (slutanalys)^3,13

Studie: En randomiserad, dubbelblind fas 3-prövning. Randomiseringen stratifierades efter TPS (tumour proportion score) för PD-L1 (≥ 1 % jämfört med < 1 %, där TPS är den procentandel tumörceller som visar PD-L1-färgning av membranet och < 1 % betraktas som PD-L1-negativ), valet av taxan (paklitaxel jämfört med nab-paklitaxel) och geografisk rekryteringsregion. Population: 559 patienter med obehandlad, metastaserad skivepitel NSCLC. Intervention: I förhållandet 1:1 fick patienterna 200 mg pembrolizumab eller placebo i form av koksaltlösning i upp till 35 cykler. Alla patienter fick dessutom karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel (paklitaxel bundet till nanopartiklar av albumin) under de första 4 cyklerna. Behandlingstid: Alla behandlingar gavs intravenöst i 3-veckorscykler. Den tilldelade behandlingen fortsatte till radiografisk sjukdomsprogression, uppträdande av oacceptabla toxiska effekter, en prövares beslut att avbryta behandlingen eller att patienten återkallade sitt samtycke. Primärt effektmått: De primära effektmåtten var totalöverlevnad (OS) och progressionsfri överlevnad (PFS).

Relaterat innehåll

Appar

Användbara appar för dig som sjuksköterska

Vi har listat några appar som kan hjälpa dig i ditt dagliga arbete i sjukvården.

Metastaserad icke-småcellig lungcancer

Doseringsschema Keytruda

KEYTRUDA® (pembrolizumab) sex veckors-doseringsschema kan vara ett praktiskt val för både patienter och läkare

Metastaserad icke-småcellig lungcancer

Från “cold” till “hot” tumör

Hur kan kemoterapi förstärka effekten av immunterapi och varför ger de synergistiska effekterna av en kombinationsregim nytta även för patienter utan PD-L1-uttryck?

Referenser

1. Regionalt cancercentrum (RCC). Nationellt vårdprogram för lungcancer. https://cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/lunga-och-lungsack/vardprogram/ (2020).
2. Gadgeel, S. et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 38, 1505–1517 (2020).
3. Paz-Ares, L. et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Patients With Metastatic Squamous NSCLC: Protocol-Specified Final Analysis of KEYNOTE-407. in Journal of Thoracic Oncology vol. 15 1657–1669 (Elsevier Inc, 2020).
4. Borghaei, H. et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with advanced non–small cell lung cancer without tumor PD-L1 expression: A pooled analysis of 3 randomized controlled trials. Cancer (2020) doi:10.1002/cncr.33142.
5. Leonetti, A. et al. Molecular basis and rationale for combining immune checkpoint inhibitors with chemotherapy in non-small cell lung cancer. Drug Resistance Updates 46, 100644 (2019).
6. Bailly, C., Thuru, X. & Quesnel, B. Combined cytotoxic chemotherapy and immunotherapy of cancer: modern times. NAR Cancer 2, (2020).
7. Reck, M. et al. Updated analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab versus platinum-based chemotherapy for advanced non–small-cell lung cancer with PD-L1 tumor proportion score of 50% or greater. Journal of Clinical Oncology 37, 537–546 (2019).
8. Kersten, K., Salvagno, C. & de Visser, K. E. Exploiting the immunomodulatory properties of chemotherapeutic drugs to improve the success of cancer immunotherapy. Frontiers in Immunology vol. 6 (2015).
9. Wang, C., Kulkarni, P. & Salgia, R. Combined Checkpoint Inhibition and Chemotherapy: New Era of 1 st -Line Treatment for Non-Small-Cell Lung Cancer. Molecular Therapy – Oncolytics vol. 13 1–6 (2019).
10. Brahmer J et al. KEYNOTE-024 5-year OS update: First line pembrolizumab vs platinum-based chemotherapy in patients with metastatic Non-Small-cell lung cancer and PD-L1 tumor proportion score ≥ 50 %. in ESMO (2020).
11. Yan, Y. et al. Combining Immune Checkpoint Inhibitors With Conventional Cancer Therapy. Frontiers in immunology vol. 9 1739 (2018).
12. Cetin, K., Ettinger, D. S., Hei & O’Malley, C. Survival by histologic subtype in stage IV nonsmall cell lung cancer based on data from the Surveillance, Epidemiology and End Results Program. Clinical Epidemiology 3, 139 (2011).
13. KEYTRUDA® SPC 2022/03.
14. Planchard, D. et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol https://www.esmo.org/content/download/227453/3874538/1/ESMO-CPG-mNSCLC-18SEPT2019.pdf (2019).
15. Regionalt cancercentrum (RCC). Lungcancer Nationell kvalitetsrapport för 2018. (2019).
16. Gandhi, L. et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine 378, 2078–2092 (2018).
17. Paz-Ares, L. et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine 379, 2040–2051 (2018).
18. Antigenpresenterande celler | Svensk MeSH. https://mesh.kib.ki.se/term/D000938/antigen-presenting-cells.