Biverkningsprofil

2022-02-07
Hur ser biverkningsprofilen ut för KEYTRUDA® (pembrolizumab) i kombination med kemoterapi? Och vad finns det för rekommendationer för hantering av immunrelaterade biverkningar?

KEYTRUDA® (pembrolizumab) i kombination med kemoterapi har visats ge en överlevnadsvinst* med hanterbar biverkningsprofil hos patienter med metastaserad icke-småcellig lungcancer.^1-3

KEYTRUDA® (pembrolizumab), i kombination med kemoterapi, är indikerat som första linjens behandling av metastaserad skivepitel- och icke-skivepitel- icke-småcellig lungcancer (NSCLC) hos vuxna.⁴ KEYTRUDA® som administreras som monoterapi eller i kombination med kemoterapi har visats ge en överlevnadsvinst* jämfört med enbart kemoterapi.^1-3

Studier har visat att KETYRUDA® med kemoterapi inte visade förändrad biverkningsprofil mot vad som tidigare rapporterats.^2,3

Platinabaserad kemoterapi har länge varit standardbehandling för patienter med metastaserad NSCLC som saknar behandlingsbara mutationer.² Upptäckten av immuncheckpointhämmare är ett viktigt framsteg inom cancerbehandling som gjorts under det senaste årtiondet.⁵ Den fortsatta expansionen av immunterapibehandling har lett till ett paradigmskifte i behandlingen av NSCLC och förbättrat patientprognosen.⁶ En av nackdelarna med dessa framsteg är nya immunrelaterade biverkningar, som skiljer sig från kemoterapirelaterade biverkningar.⁵ Sjukvårdspersonal har lärt sig att hantera olika immunrelaterade biverkningar, av vilka de vanligaste är gastrointestinala, respiratoriska, endokrina eller dermatologiska. Det finns andra immunrelaterede biverkningar som är sällsynta men som kan vara mycket allvarliga, t.o.m. dödliga, såsom neurologiska rubbningar eller hjärtmuskelinflammation.⁷ Det är viktigt att identifiera dessa tidigt eftersom de flesta immunrelaterade biverkningar kan hävas, och i många fall kan patienter fortsätta med immunterapibehandlingen, om de immunrelaterade biverkningarna hanteras på rätt sätt.⁷

ESMO-riktlinjerna för hantering av biverkningar från immunterapi innehåller en översikt över de huvudsakliga immunrelaterade biverkningarna och rekommendationer för hur de ska hanteras.⁸

Fas-3 studier: KEYTRUDA® för NSCLC

Fas 3-studien, KEYNOTE-024, har fastställt KEYTRUDA® monoterapi som ett första linjens behandlingsalternativ för patienter med PD-L1-positiv (TPS ≥ 50 %), metastaserad NSCLC och som saknar mutationer i EGFR eller ALK.⁹ Resultaten från slutanalysen är i faktaruta 6.

Slutdata från fas 3-studien KEYNOTE-189 på patienter med metastaserad NSCLC av icke-skivepiteltyp visade på signifikant överlevnadsvinst (OS) och progressionsfri överlevnad (PFS) för KEYTRUDA® i kombination med pemetrexed plus cisplatin eller karboplatin (behandlingsarm, N= 410) jämfört med placebo och samma kemoterapiregim (placeboarm, N=206). Med en medianuppföljningstid på 18,8 månader var risken för död signifikant reducerad med 44 % i behandlingsarmen, och man såg en median-OS på 22,0 vs 10,6 månader [HR = 0,56; p<0,00001] vid jämförelse med placeboarmen. Dessutom var risken för sjukdomsprogression signifikant reducerad med 51 % i behandlingsarmen, jämfört med placeboarmen [HR = 0,49; p<0,00001].⁴ Resultaten från slutanalysen är i faktaruta 7.

Dessutom visade fas 3-studien, KEYNOTE-407, en signifikant överlevnadsvinst [HR = 0,71; p=0,0006] och progressionsfri överlevnad [HR = 0,57, p<0,0001] med KEYTRUDA® plus karboplatin och paclitaxel eller nab-paclitaxel (N=278) jämfört med placebo plus kemoterapi (N=281) hos patienter med metastaserad skivepitel-NSCLC.⁴ Resultaten från slutanalysen är i faktaruta 9.

Det är värt att notera att OS och PFS var förbättrad i KEYTRUDA®-armen jämfört med kemoterapi-armen, inte enbart i den totala populationen utan också i de undergrupper som definierades beroende på PD-L1-uttryck.4 Resultaten är i faktaruta 8 och faktaruta 10.

Till följd av dessa resultat är KEYTRUDA® plus platinabaserad kemoterapi nu ett första linjens standardbehandlingsalternativ för patienter med metastaserad NSCLC med lågt eller inget PD-L1-uttryck (TPS<50 %) och som saknar EGFR eller ALK-mutationer.⁹

KEYTRUDA® i kombination med kemoterapi

Fas 3-studierna har visat att KETYRUDA® med kemoterapi inte visade förändrad biverkningsprofil mot vad som tidigare rapporterats.^2,3 Ingen statistisk analys har utförts för jämförelsen av biverkningsprofilen.

När det gäller säkerhetsprofilen för fas 3-studien KEYNOTE-189 har liknande andelar patienter upplevt biverkningar med KEYTRUDA®-kemoterapi som med placebo-kemoterapi: Biverkningar av alla orsaker av grad 3-5 uppträdde hos 71,9 % respektive 66,8 % i KEYTRUDA® plus kemoterapi- respektive placebo plus kemoterapigruppen. Immunrelaterade biverkningar förekom som väntat oftare hos patienter som behandlades med KEYTRUDA® plus kemoterapi (26,4 %, grad 3-5: 10,9 %) jämfört med de patienter som behandlades med placebo plus kemoterapi (12,9 %, grad 3-5: 4,5 %). De vanligaste immunrelaterade biverkningarna hos patienter som behandlades med KEYTRUDA® plus kemoterapi var hypotyreos (7,9 %), hypertyreos (4,9 %) och pneumonit (4,9 %). De biverkningar som förekom under studien överensstämde med dem som är associerade med behandlingens enskilda komponenter, och det fanns ingen evidens för nya biverkningar eller fördröjda biverkningar enligt ytterligare uppföljning.²

Liknande resultat rapporterades i KEYNOTE-407. Biverkningar av alla orsaker av grad 3-5 förekom hos 74,1 % respektive 69,9% i KEYTRUDA® plus kemoterapi- respektive placebo plus kemoterapigruppen. Immunrelaterade biverkningar förekom hos 35,3 % (grad 3-5: 13,3 %) och 8,9 % (grad 3-5: 3,2 %) av de patienter som behandlades med KEYTRUDA® plus kemoterapi respektive placebo plus kemoterapi. De vanligaste immunrelaterade biverkningarna hos patienter som behandlades med KEYTRUDA® plus kemoterapi var de samma som i KEYNOTE-189: Hypotyreos (12,2 %), hypertyreos (6,8 %) och pneumonit (8,3 %).³

Resultaten från KEYNOTE-189 och KEYNOTE-407 visade att behandling av patienter med metastaserad NSCLC med en kombination av KEYTRUDA® och kemoterapi inte visade förändrad biverkningsprofil mot vad som tidigare rapporterats. De förbättrade effektivitetsmåtten (OS och PFS) i de två studierna uppnåddes med hanterbar biverkningsprofil.

* Ingen statistisk analys har utförts för jämförelsen av biverkningsprofilen.

Faktaruta 1: Terapeutiska indikationer för KEYTRUDA® vid NSCLC⁴

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med:

• metastaserad icke småcellig lungcancer (NSCLC) i första linjen vars tumörer uttrycker PD L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna och inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK.
• lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC vars tumörer uttrycker PD L1 i ≥ 1% av tumörcellerna och som tidigare behandlats med åtminstone en kemoterapiregim. Patienter vars tumörer är positiva för mutationer i EGFR eller ALK ska även ha erhållit målstyrd behandling innan de behandlas med KEYTRUDA.

KEYTRUDA som kombinationsbehandling är indicerat för vuxna patienter med:

• metastaserad icke-skivepitel NSCLC i första linjen vars tumörer inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK, med platinabaserad kemoterapi innehållande pemetrexed.
• metastaserad NSCLC av skivepiteltyp i första linjens behandling med karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel.

Faktaruta 2: Förekomsten av biverkningar av grad ≥ 3 som rapporterats i kliniska studier om KEYTRUDA®-monoterapi:

KEYNOTE-010-studien, som jämför KEYTRUDA® med docetaxel i cisplatin-refraktorisk NSCLC, visade att behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3-5 var mindre vanliga i KEYTRUDA®-grupperna (13 % och 16 %) än i docetaxel-gruppen (35 %).¹⁰

KEYNOTE-024-studien, som jämför första linjes KEYTRUDA® med cisplatin-baserad kemoterapi i NSCLC, visade att behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3-5 var mindre vanliga i KEYTRUDA®-gruppen (26,6 %) än i kemoterapi-gruppen (53,3 %).¹¹

Faktaruta 3: Hantering av irAE beroende på grad⁸

ESMO-riktlinjerna för hantering av toxiciteter orsakade av immunterapi som publicerades 2017 ger tydliga rekommendationer för hanteringen av irAE beroende på grad:

Anpassat från Haanen JBAG et al., 2017⁸

Det finns även svenska dokument tillgängliga med tydliga rekommendationer för hanteringen av irAE beroende på grad. Till exempel:

Till vänster: Cancercentrum Norr. 2017. Bedömning och hantering av biverkningar. Umeå.¹²
Till höger: Akademiska sjukhuset 2018. Bedömning och hantering av biverkningar i samband med immunterapi med checkpointhämmare.¹³

Faktaruta 4: Potentiella riskfaktorer för irAE kan ge vägledning för beslut om immunterapi⁵

Det finns ännu inga kliniskt validerade biomarkörer som gör det möjligt med individuellt anpassade bedömningar av risken för irAE. Flera potentiella riskfaktorer har dock identifierats. Dessa potentiella riskfaktorer kan fungera som vägledning för behandlingsbeslut:

* Skillnader mellan tumörer och genetiska skillnader, cancerform, tumörmikromiljö och mikrobiota.
Anpassat från Martins F et al., 2019.⁵

Faktaruta 5: Final analys från KEYNOTE-010

Behandling med pembrolizumab som monoterapi (2 mg/kg kroppsvikt (n=344) eller 10 mg/kg kroppsvikt (n=346))* gav en förbättring av OS och PFS jämfört med docetaxel hos tidigare behandlade patienter med metastaserad NSCLC och PD -L1-uttryck, TPS ≥ 1 %.⁴

^a Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med docetaxel) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model
^b Baserat på stratifierat log-rank test
Anpassat från KEYTRUDA® SPC 01/2022⁴
*Doseringen är inte godkänd

Faktaruta 6: Uppdaterad analys från KEYNOTE-024

Behandling i första linjen med pembrolizumab i monoterapi gav en signifikant förbättring av OS och PFS jämfört med kemoterapi hos patienter med tidigare obehandlad, metastaserad NSCLC och högt PD -L1-uttryck (TPS ≥ 50 %).¹⁴

^aHazard ratio (pembrolizumab jämfört med ipilimumab) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model ^bBaserat på stratifierat log-rank test
Anpassat från Reck M. et al. 2016⁴, Reck M. et al. 2019⁹ och Brahmer et al. 2020³

Faktaruta 7: Slutanalys från KEYNOTE-189

Behandling i första linjen med KEYTRUDA® (pembrolizumab) plus pemetrexed och platinabaserad kemoterapi gav en signifikant förbättring av OS och PFS jämfört med placebo plus pemetrexed och platinabaserad kemoterapi hos patienter med metastaserad icke-skivepitel NSCLC, oberoende av PD-L1-uttryck. Viktigt i sammanhanget är att pembrolizumab behandlade patienter hade en mer än dubbelt så hög ORR (48,0 %, 95 % KI 43,1-53,0) som patienter som fick placebo-kemoterapi (19,4 %, 95 % KI 14,2-25,5).²

^a Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model
^b Baserat på stratifierat log-rank test
Anpassat från Gadgeel S. et al. 2020² Gandhi L. et al. 2018¹⁵ och SPC 01/2022⁴

Faktaruta 8: Effektresultat per PD-L1 uttryck i KEYNOTE-189⁴

^a Kemo = pemetrexed och platinabaserad kemoterapi
^b Hazard ratio (pembrolizumab + kemoterapi jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model
Anpasset från Gadgeel S. et al. 2020²

Faktaruta 9: Slutanalys från KEYNOTE-407

Behandling i första linjen med pembrolizumab plus karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel gav en signifikant förbättring av OS och PFS jämfört med placebo plus karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel hos patienter med metastaserad skivepitel-NSCLC, oberoende av PD-L1-uttryck.³

^a Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model ^b Baserat på stratifierat log-rank test
Anpassat från Paz-Ares L et al. 2020³ och Paz-Ares et al., 2018¹⁶

Faktaruta 10: Effektresultat per PD-L1 uttryck i KEYNOTE-407³

^a Kemo = pemetrexed och platinabaserad kemoterapi
^b Hazard ratio (pembrolizumab + kemoterapi jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model
Anpasset från Paz-Ares L. et al. 2020³

Studiedesign från KEYNOTE-024⁴

Studie: En randomiserad, öppen, kontrollerad, fas 3-prövning, multicenter. Population: 305 behandlingsnaiva, vuxna patienter med metastatisk icke-småcellig lungcancer och PD-L1-uttryck med TPS ≥50 %. Intervention och komparator: I förhållandet 1:1 fick patienterna pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka (n=154) eller platinabaserad kemoterapi (däribland pemetrexed+karboplatin, pemetrexed+cisplatin, gemcitabin+cisplatin, gemcitabin+karboplatin eller paklitaxel+karboplatin) (n=151). Behandlingstid: Maximalt 24 månader eller till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Primärt effektmått:ektmått: Progressionsfri överlevnad (PFS).

Studiedesign från KN-189 (uppdaterat)²

Studie: En uppdaterad analys från KEYNOTE-189: En dubbelblind, randomiserad fas 3-prövning. Population: 616 patienter med metastaserad icke-skivepitel NSCLC utan sensitiserande EGFR- eller ALK-mutationer som inte hade fått någon tidigare behandling för metastaserad sjukdom randomiserades i förhållandet 2:1. Byte till pembrolizumab var tillåten för patienter i placebo-kombinationsgruppen som visade sjukdomsprogression. Interventions- och behandlingstid: Patienterna randomiserades (2:1) till att få pemetrexed och platina plus pembrolizumab (n = 410) eller placebo (n = 206) var 3:e vecka i 4 cykler och fick därefter underhållsbehandling med pemetrexed plus pembrolizumab eller placebo i upp till sammanlagt 35 cykler. Primärt effektmått: De primära effektmåtten var totalöverlevnad (OS) och progressionsfri överlevnad (PFS) bedömt enligt en central blindad, oberoende radiologisk granskning.

Studiedesign från KN-407 (slutanalys)³

Studie: En randomiserad, dubbelblind fas 3-prövning. Randomiseringen stratifierades efter TPS (tumour proportion score) för PD-L1 (≥ 1 % jämfört med < 1 %, där TPS är den procentandel tumörceller som visar PD-L1-färgning av membranet och < 1 % betraktas som PD-L1-negativ), valet av taxan (paklitaxel jämfört med nab-paklitaxel) och geografisk rekryteringsregion. Population: 559 patienter med obehandlad, metastaserad skivepitel-NSCLC. Intervention: I förhållandet 1:1 fick patienterna 200 mg pembrolizumab eller placebo i form av koksaltlösning i upp till 35 cykler. Alla patienter fick dessutom karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel (paklitaxel bundet till nanopartiklar av albumin) under de första 4 cyklerna. Behandlingstid: Alla behandlingar gavs intravenöst i 3-veckorscykler. Den tilldelade behandlingen fortsatte till radiografisk sjukdomsprogression, uppträdande av oacceptabla toxiska effekter, en prövares beslut att avbryta behandlingen eller att patienten återkallade sitt samtycke. Primärt effektmått: De primära effektmåtten var totalöverlevnad (OS) och progressionsfri överlevnad (PFS).

*KEYNOTE-189 (median uppföljningstid 18,8 månader): Median (95 % KI) OS vid metastaserad icke-skivepitel NSCLC för KEYTRUDA® i kombination med platinabaserad kemoterapi med pemetrexed (N=410) vs placebo i kombination med platinabaserad och pemetrexed kemoterapi (N=206): 22 (19,5-24,5) månader vs 10,6 (8,7-13,6) månader, HR 0,56; P>0,00001. Median (95 % KI) PFS: 9,0 (8,1-10,4) månader vs 4,9 (4,7-5,5) månader, HR 0,49; p<0,00001. KEYNOTE-407 (median uppföljningstid 14,3 månader): Median (95 % KI) OS vid metastaserad skivepitel icke-småcellig lungcancer (NSCLC) för KEYTRUDA® i kombination med platinabaserad kemoterapi (N=278) vs placebo plus platinabaserad kemoterapi (N=281): 17,1 (14,4-19,9) månader vs 11,6 (10,1-13,7) månader, HR 0,71; p=0,0006. Median (95% KI) PFS: 8,0 (6,3-8,4) månader vs 5,1 (4,3-6,0) månader, HR 0,57; P<0,0001. KEYNOTE-024 (median uppföljningstid 25 månader): Median (95 % KI) OS vid avancerad icke-småcellig lungcancer och PD‑L1-uttryck TPS ≥ 50 % för KEYTRUDA® (N=154) vs platinabaserad kemoterapi (N=151): 30,0 (18,3- ej uppnådd) månader vs 14,2 (9,8-19,0) månader, HR 0,63; P=0,002. Median (95% KI) PFS: 10,3 (6,7- ej uppnådd) månader vs 6,0 (4,2-6,2) månader, HR 0.50; P<0.001.⁴

Relaterat innehåll

Njurcancer

Nya kunskaper om vikten av kurativ behandling vid njurcancer

Appar

Användbara appar för dig som sjuksköterska

Vi har listat några appar som kan hjälpa dig i ditt dagliga arbete i sjukvården.

Metastaserad icke-småcellig lungcancer

Doseringsschema Keytruda

KEYTRUDA® (pembrolizumab) sex veckors-doseringsschema kan vara ett praktiskt val för både patienter och läkare

Referenser

1. Reck, M. et al. Updated analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab versus platinum-based chemotherapy for advanced non–small-cell lung cancer with PD-L1 tumor proportion score of 50% or greater. Journal of Clinical Oncology 37, 537–546 (2019).
2. Gadgeel, S. et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 38, 1505–1517 (2020).
3. Paz-Ares, L. et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Patients With Metastatic Squamous NSCLC: Protocol-Specified Final Analysis of KEYNOTE-407. in Journal of Thoracic Oncology vol. 15 1657–1669 (Elsevier Inc, 2020).
4. KEYTRUDA® SPC 01/2022.
5. Martins, F. et al. Adverse effects of immune-checkpoint inhibitors: epidemiology, management and surveillance. Nature Reviews Clinical Oncology vol. 16 563–580 (2019).
6. Leonetti, A. et al. Molecular basis and rationale for combining immune checkpoint inhibitors with chemotherapy in non-small cell lung cancer. Drug Resistance Updates 46, 100644 (2019).
7. Daniels, G. A., Guerrera, A. D., Katz, D. & Viets-Upchurch, J. Challenge of immune-mediated adverse reactions in the emergency department. Emergency Medicine Journal vol. 36 369–377 (2019).
8. Haanen, J. B. A. G. et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 28, iv119–iv142 (2017).
9. Planchard, D. et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol https://www.esmo.org/content/download/227453/3874538/1/ESMO-CPG-mNSCLC-18SEPT2019.pdf (2019).
10. Herbst, R. S. et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): A randomised controlled trial. The Lancet 387, 1540–1550 (2016).
11. Reck, M. et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine 375, 1823–1833 (2016).
12. Ljuslinder, I. et al. Bedömning och hantering av biverkningar i samband med immunterapi vid cancer. (2017).
13. Ullenhag, G., Martin Sandelin, D. & Sveijer, S. Bedömning och hantering av biverkningar i samband med immunterapi med checkpointhämmare. (2018).
14. Brahmer J et al. KEYNOTE-024 5-year OS update: First line pembrolizumab vs platinum-based chemotherapy in patients with metastatic Non-Small-cell lung cancer and PD-L1 tumor proportion score ≥ 50 %. in ESMO (2020).
15. Gandhi, L. et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine 378, 2078–2092 (2018).
16. Paz-Ares, L. et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine 379, 2040–2051 (2018).