Approved Indication:

Recarbrio is indicated for the treatment of infections due to aerobic Gram-negative organisms in adults with limited treatment options

Dosing and administration

RECARBRIO 1.25 g is a fixed dose combination of imipenem, cilastatin, and relebactam (500/500/250 mg) in a single vial, infused over 30 minutes every 6 hours

Dosing and administration

Dosage in patients 18 years of age and older with creatinine clearance (CrCl) greater than or equal to 90 mL/min

Dosing and administration

Patients with CrCl less than 15 mL/min should not receive RECARBRIO unless hemodialysis is instituted within 48 hours.

aCrCl calculated using the CockroftGault formula.
bAdminister by IV over 30 minutes every 6 hours.
cAdminister RECARBRIO after hemodialysis and at intervals timed from the end of that hemodialysis session.




Antimicrobial activity


Antimicrobial activity

Imipenem/relebactam demonstrated in vitro activity against:

  • Enterobacteriaceae in the presence of some

    • KPCs

    • ESBLs

  • Pseudomonas aeruginosa isolates with some of the most prevalent mechanisms of resistance:

    • Chromosomal AmpC

    • Upregulation of efflux pumps

The clinical significance of in vitro data is unknown.

RECARBRIO is not active against metallobetalactamases, oxacillinases with carbapenemase activity, as well as certain alleles of GES.

Imipenem does not have activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and Staphylococcus epidermidis (MRSE) or against Enterococcus faecium.

ESBL, extended spectrum betalactamase; KPC, Klebsiella pneumoniae carbapenemase.

Reference:

SPC RECARBRIO 2020/02

RECARBRIO: Spectrum of coverage

RECARBRIO is a broad spectrum antibiotic that has shown activity against aerobic and anaerobic Gramnegative and aerobic Grampositive organisms

RECARBRIO has been shown to be active against the following bacteria in in vitro studies.

Gramnegative aerobes:

  • Acinetobacter baumannii

  • Citrobacter spp. (including C. freundii and C. koseri)

  • Enterobacter spp. (including E. asburiae and E. cloacae)

  • Escherichia coli

  • Klebsiella spp. (including K. aerogenes, K. oxytoca, and K. pneumoniae)

  • Pseudomonas aeruginosa

  • Serratia marcescens

Gramnegative anaerobes:

  • Bacteroides spp. (including B. fragilis)

  • Fusobacterium spp. (including F. nucleatum and F. necrophorum)

  • Prevotella spp. (including P. melaninogenica, P. bivia, and P. buccae)

Grampositive aerobes:

  • Enterococcus faecalis

  • Staphylococcus aureus (methicillinsusceptible isolates only)

  • Viridans group streptococci (including S. anginosus and S. constellatus)

The clinical significance of in vitro data is unknown.

Imipenem does not have activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and Staphylococcus epidermidis (MRSE) or against Enterococcus faecium
In vitro studies indicate that the following species are not susceptible to imipenem, cilastatin, and relebactam: Gram-negative aerobic micro-organisms Legionella spp., Stenotrophomonas maltophilia


Reference:

SPC RECARBRIO 2020/02



Susceptibility testing breakpoints

Minimum inhibitory concentration (MIC) breakpoints established by the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) are as follows:

Organism group Minimum Inhibitory Concentrations
(mg/L)
Susceptible ≤ Resistant >
Enterobacterales (except Morganellaceae) 2 2
Pseudomonas aeruginosa 2 2
Acinetobacter spp. 2 2
Viridans group streptococci 2 2
Anaerobes, Gram-positive 2 2
Anaerobes, Gram-negative 2 2

RECARBRIO (imipenem, cilastatin, and relebactam): A carbapenem/BLI combination

Relebactam: A BLI that restores the activity of imipenem in vitro

about

The activity of imipenem/relebactam, as assessed against Gramnegative bacilli from intraabdominal infections and urinary tract

infections submitted to the SMART (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends) global surveillance program in 26 participating hospital laboratories in 18 states in the United States from 2015 to 2017.1

The SMART program was initiated by MSD in 2002 to monitor the in vitro susceptibility of clinical aerobic and facultative Gramnegative bacterial isolates, enabling longitudinal analyses to determine if susceptibility patterns change over time.2

The clinical significance of in vitro data is unknown.

 

RECARBRIO is not active against metallobetalactamases, oxacillinases with carbapenemase activity, as well as certain alleles of GES.

aNo statistical analysis performed.
bnonProteeae species.

BLI, betalactamase inhibitor; KPC, Klebsiella pneumoniae carbapenemase.

References:

1. Karlowsky JA, Lob SH, Kazmierczak KM, Young K, Motyl MR, Sahm DF. In vitro activity of imipenemrelebactam against Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa isolated from intraabdominal and urinary tract infection samples – SMART Surveillance United States 20152017. J Glob Antimicrob Resist. 2019. doi: https://doi.org/10.1016/j.jgar.2019.10.028.
2. SMART, information on MSD corporate website, https://www.merck.com/FlipBook/GARAP/index.html#p=12, page visited 20200611


RESTOREIMI 1: A randomized, noninferential, doubleblind, activecontrolled phase 3 trial1

about

aCorresponding to ~360 mg colistimethate sodium or ~4.5 million IU, after a loading dose of 300 mg colistin base activity.

Study Limitations

This was a noninferential, descriptive, estimation trial without formal statistical testing for efficacy endpoints. The trial had several limitations, including the small sample size. Sample size was based on logistical feasibility and not statistical considerations.

The trial was intended to generate limited clinical data in target population as part of a streamlined drug development program.

Primary endpoint: Composite favorable overall response (mMITT population) measured by:

  • Allcause mortality through day 28 postrandomization in patients with HAP/VAP (N=11)

  • Clinical response at day 28 postrandomization for patients with cIAI (N=4)

  • Composite clinical and microbiological response at early followup (59 days post treatment) for patients with cUTI (N=16)

Minimum treatment duration was 5 days (cIAI, cUTI) or 7 days (HAP/VAP), with a 21day maximum.

Secondary endpoints

  • Clinical response at day 28 postrandomization (mMITT population)

  • 28day allcause mortality (mMITT population)

  • Treatmentemergent nephrotoxicity (safety population)

CBA, colistin base activity; cIAI, complicated intraabdominal infection; cUTI, complicated urinary tract infection; HAP, hospitalacquired pneumonia; mMITT, microbiological modified intenttotreat; VAP, ventilatorassociated pneumonia.


Reference:

1. Motsch J, Murta De Oliveira C, Stus V, et al. RESTOREIMI 1: a multicenter, randomized, doubleblind trial comparing efficacy and safety of imipenem/relebactam vs colistin plus imipenem in patients with imipenemnonsusceptible bacterial infections. Clin Infect Dis. 2019;ePub 10 August. pii: ciz530. doi:10.1093/cid/ciz530.


Adverse reactions

Studied in phase 2-study (including 431 patients) and for imipenem/cilastatin in clinical trials and after market introduction of imipenem/cilastatin

Most frequently reported adverse reaction occurring in >2% patients treated with imipenem/cilastatin plus relebactam or RECARBRIO was diarrhea.

Common Adverse events for RECARBRIO

Blood and lymphatic system disorders Eosinophilia*
Vascular disorders Thrombophlebitis*
Gastrointestinal disorders Diarrhoea†*
Nausea†*
Vomiting†*
Hepatobiliary disorders Alanine aminotransferase increased†*
Aspartate aminotransferase increased†*
Skin and subcutaneous tissue disorders Rash (e.g. exanthematous)*
Investigations Increases in serum alkaline phosphatase*

*reported with imipenem/cilastatin in clinical studies or during post-marketing experience with imipenem/cilastatin

reported with imipenem/cilastatin plus relebactam in Phase 2 studies (N = 431)


Reference: SPC 02/2020


▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket. Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg, imipenem/cilastatin/relebactam, pulver till infusionsvätska, lösning, Antibakteriella medel för systemiskt bruk, karbapenemer, Rx, EF, SPC 02/2020
Indikationer

Recarbrio är avsett för behandling av infektioner orsakade av gramnegativa aeroba organismer hos vuxna med begränsade behandlingsalternativ.
Kontraindikationer
Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne. Överkänslighet mot något annat antibiotikum av karbapenemtyp. Allvarlig överkänslighet (t.ex. Anafylaktisk reaktion, allvarliga hudreaktioner) mot någon annan typ av betalaktamantibiotikum (t.ex. penicillin, cefalosporiner eller monobaktamer).
Varningar och försiktighet
Leverfunktion
Leverfunktionen bör följas noggrant under behandling med Recarbrio på grund av risken för levertoxicitet.
Centrala nervsystemet (CNS)
CNS-biverkningar såsom krampanfall, förvirringstillstånd och myoklonisk aktivitet har rapporterats under behandling med imipenem/cilastatin.
Samtidig användning av Recarbrio och valproinsyra/divalproexnatrium rekommenderas inte. Om administrering av Recarbrio är nödvändig ska kompletterande antikonvulsiv behandling övervägas.
Clostridioides difficile-associerad diarré (CDAD)
C. difficile
-associerad diarré (CDAD) har rapporterats med Recarbrio. Svårighetsgraden kan variera från lindrig diarré till dödlig kolit. CDAD måste övervägas hos alla patienter som utvecklar diarré under eller efter administrering av Recarbrio. En noggrann anamnes är nödvändig, eftersom CDAD har rapporterats förekomma under två månader efter administrering av antibakteriella medel.
Om CDAD misstänks eller bekräftas ska behandlingen med Recarbrio avbrytas och specifik behandling av C. difficile övervägas. Läkemedel som hämmar peristaltiken ska inte ges.
Patienter med CrCl ≥150 ml/min
Baserat på farmakokinetiska/farmakodynamiska analyser kan dosen av Recarbrio som rekommenderas för patienter med CrCl ≥ 90 till < 150 ml/min vara otillräcklig för att behandla patienter med CrCl ≥ 150 ml/min. Alternativa behandlingar bör övervägas för dessa patienter.
Särskilda patientgrupper
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för imipenem/cilastatin/relebaktam för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Graviditet
Det saknas adekvata och välkontrollerade studier avseende användning av imipenem, cilastatin eller relebaktam hos gravida kvinnor. Djurstudier med imipenem/cilastatin har visat reproduktionstoxicitet hos apor. Recarbrio ska endast användas under graviditet om den potentiella nyttan uppväger den potentiella risken för fostret.
Amning
Imipenem och cilastatin utsöndras i bröstmjölk i små mängder. Det är okänt om relebaktam utsöndras i bröstmjölk. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med Recarbrio efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Fertilitet
Det saknas tillgängliga data på människa avseende potentiell effekt av behandling med imipenem/cilastatin eller relebaktam på fertilitet hos män respektive kvinnor. Djurstudier tyder inte på att imipenem/cilastatin eller relebaktam har skadlig påverkan på fertilitet.
För fullständig information, priser och förpackningar, se www.fass.se

SE-TIX-00002 06/2020