Susceptibility

Clinical efficacy against specific pathogens


Clinical efficacy has been established in clinical studies against the pathogens stated under its respective indication and that was susceptible to ZERBAXA in vitro:



    • Complicated intraabdominal infections:

    • Gramnegative species

· Enterobacter cloacae

· Escherichia coli

· Klebsiella oxytoca

· Klebsiella pneumoniae

· Proteus mirabilis

· Pseudomonas aeruginosa

    • Grampositive species

· Streptococcus anginosus

· Streptococcus constellatus

· Streptococcus salivarius

    • Complicated urinary tract infections, including pyelonephritis

    • Gramnegative species

· Escherichia coli

· Klebsiella pneumoniae

· Proteus mirabilis

    • Hospital acquired bacterial pneumonia, including ventilator associated bacterial pneumonia

    • Gramnegative species

· Enterobacter cloacae

· Escherichia coli

· Haemophilus influenzae

· Klebsiella oxytoca

· Klebsiella pneumoniae

· Proteus mirabilis

· Pseudomonas aeruginosa

· Serratia marcescens

    • Clinical efficiency has not been established against the following pathogens, although in vitro studies suggest that they would be susceptible to ZERBAXA in the absence of acquired mechanisms of resistance:

· Citrobacter freundii

· Citrobacter koseri

· Klebsiella (Enterobacter) aerogenes

· Morganella morganii

· Proteus vulgaris

· Serratia liquefaciens

    • In vitro-data indicates that the following pahogens are not susceptible to ZERBAXA:

· Staphylococcus aureus

· Enterococcus faecalis

· Enterococcus faecium

Reference: SPC section 5.1 202012

Minimum inhibitory concentration breakpoints established by the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) are as follows:

   

Minimum Inhibitory Concentrations (mg/L)

Pathogen

Type of Infection

Susceptible

Resistant

Enterobacterales

Complicated intra abdominal infections*

Complicated urinary tract infections*

Acute pyelonephritis*

Hospital-acquired pneumonia, including ventilator associated pneumonia**

≤ 2

> 2

P. aeruginosa

Complicated intra-abdominal infections*

Complicated urinary tract infections*

Acute pyelonephritis*

Hospital-acquired pneumonia, including ventilator-associated pneumonia**

≤ 4

> 4

H. influenzae

Hospital-acquired pneumonia, including ventilator-associated pneumonia**

≤ 0.5

> 0.5

 

*Based on 1 g ceftolozane / 0.5 g tazobactam intravenously every 8 hours.

**Based on 2 g ceftolozane / 1 g tazobactam intravenously every 8 hours.




Approved Indications:

Zerbaxa is indicated for the treatment of the following infections in adults:

  • Complicated intra-abdominal infections;
  • Acute pyelonephritis;
  • Complicated urinary tract infections;
  • Hospital-acquired pneumonia (HAP), including ventilator-associated pneumonia (VAP).

Consideration should be given to official guidance on the appropriate use of antibacterial agents.

Reference SPC 202012

Dosing

zerbaxa dosing.jpg

The updated dose for patients with HAP/VAP is 3 grams (two 1.5g vials) over a 1 hour period every 8 hours for 8 to 14 days in adult patients with CrCl >50 mL/min.

Dose of ZERBAXA by infection in patients

Table 1: Intravenous dose of Zerbaxa by type of infection in patients with creatinine clearance > 50 mL/min

Type of infection

Dose

Frequency

Infusion time

Duration of treatment

Complicated intra-abdominal infection*

1 g ceftolozane / 0.5 g tazobactam

Every 8 hours

1 hour

4-14 days

Complicated urinary tract infection

Acute pyelonephritis

1 g ceftolozane / 0.5 g tazobactam

Every 8 hours

1 hour

7 days

Hospital-acquired pneumonia, including ventilator-associated pneumonia**

2 g ceftolozane / 1 g tazobactam

Every 8 hours

1 hour

8-14 days

 

*To be used in combination with metronidazole when anaerobic pathogens are suspected.

**To be used in combination with an antibacterial agent active against Gram-positive pathogens when these are known or suspected to be contributing to the infectious process.

Special populations

Elderly (≥ 65 years of age)

No dose adjustment is necessary for the elderly based on age alone (see section 5.2).

Renal impairment

In patients with mild renal impairment (estimated creatinine clearance [CrCL] > 50 mL/min), no dose adjustment is necessary (see section 5.2).

In patients with moderate or severe renal impairment, and in patients with end stage renal disease on haemodialysis, the dose should be adjusted as listed in Table 2 (see sections 5.1 and 6.6).

Table 2: Recommended intravenous dose regimens for Zerbaxa in patients with creatinine clearance ≤ 50 mL/min

Estimated CrCL (mL/min)*

Complicated intra-abdominal infections, complicated urinary tract infections, and acute pyelonephritis**

Hospital-acquired pneumonia, including ventilator-associated pneumonia**

30 to 50

500 mg ceftolozane / 250 mg tazobactam intravenously every 8 hours

1 g ceftolozane / 0.5 g tazobactam intravenously every 8 hours

15 to 29

250 mg ceftolozane / 125 mg tazobactam intravenously every 8 hours

500 mg ceftolozane / 250 mg tazobactam intravenously every 8 hours

End stage renal disease on haemodialysis

A single loading dose of 500 mg ceftolozane / 250 mg tazobactam followed after 8 hours by a 100 mg ceftolozane / 50 mg tazobactam maintenance dose administered every 8 hours for the remainder of the treatment period (on haemodialysis days, the dose should be administered at the earliest possible time following completion of haemodialysis)

A single loading dose of 1.5 g ceftolozane / 0.75 g tazobactam followed after 8 hours by a 300 mg ceftolozane / 150 mg tazobactam maintenance dose administered every 8 hours for the remainder of the treatment period (on haemodialysis days, the dose should be administered at the earliest possible time following completion of haemodialysis)

 

*CrCL estimated using Cockcroft-Gault formula.

**All doses of Zerbaxa are administered intravenously over 1 hour and are recommended for all indications. The duration of treatment should follow the recommendations above.

 

Reference: SPC 202012

 

In PK/PD studies, ZERBAXA at 3g IV dose achieved therapeutic concentration above ceftolozane MIC in the ELF over 100% of the dosing interval

 

Following 1 hour intravenous infusions of 2 g / 1 g ceftolozane/tazobactam or adjusted based on renal function every 8 hours in ventilated patients with confirmed or suspected pneumonia (N=22), ceftolozane and tazobactam concentrations in pulmonary epithelial lining fluid (ELF) were greater than 8 mcg/mL and 1 mcg/mL, respectively, over 100% of the dosing interval. Mean pulmonary epithelial-to-free plasma AUC ratios of ceftolozane and tazobactam were approximately 50% and 62%, respectively and are similar to those in healthy subjects (approximately 61% and 63%, respectively) receiving 1 g / 0.5 g ceftolozane/tazobactam. Reference SPC 2020 section 5.2

Safety Profile

Adverse reactions identified during clinical trials in patients receiving ZERBAXA®

System organ class

Common

(≥ 1/100 to < 1/10)

Infections and infestations

Clostridioides difficile colitis2

Blood and the lymphatic system disorders

Thrombocytosis1

Metabolism and nutrition disorders

Hypokalemia1

Psychiatric disorders

Insomnia1, anxiety1

Nervous system disorders

Headache1, dizziness1

Cardiac disorders

 

Vascular disorders

Hypotension1

Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders

 

Gastrointestinal disorders

Nausea1, diarrhoea3, constipation1, vomiting3, abdominal pain1

Skin and subcutaneous tissue disorders

Rash1

Renal and urinary disorders

 

General disorders and administration site conditions

Pyrexia1, infusion site reactions1

Investigations

Alanine aminotransferase increased3, aspartate aminotransferase increased3, transaminases increased2, liver function test abnormal2, blood alkaline phosphatase increased2, gamma-glutamyltransferase increased2

 

1 Specific for the complicated intra-abdominal infections, acute pyelonephritis, and complicated urinary tract infections indications treated with Zerbaxa (1 g / 0.5 g intravenously every 8 hours) for up to 14 days.

2 Specific for the hospital-acquired pneumonia, including ventilator-associated pneumonia indication treated with Zerbaxa (2 g / 1 g intravenously every 8 hours) for up to 14 days.

3 Applies across all indications: complicated intra-abdominal infections, acute pyelonephritis, complicated urinary tract infections, and hospital-acquired pneumonia, including ventilator-associated pneumonia.

The most common adverse reactions (≥ 3% in pooled Phase 3 trials of complicated intra-abdominal infections and complicated urinary tract infections, including pyelonephritis) occurring in patients receiving Zerbaxa were nausea, headache, constipation, diarrhoea, and pyrexia and were generally mild or moderate in severity.
The most common adverse reactions (≥ 5% in a Phase 3 trial of hospital-acquired pneumonia, including ventilator-associated pneumonia) occurring in patients receiving Zerbaxa were diarrhoea, alanine aminotransferase increased, and aspartate aminotransferase increased and were generally mild or moderate in severity.

Reference: SPC 202012

SSI

ZERBAXA® (Ceftolozan/Tazobaktam) Antibakteriella medel för systemiskt bruk, övriga cefalosporiner och penemer. Rx; EF; SPC december 2020. 1 g/0,5 g pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Indikationer

ZERBAXA är avsett för behandling av följande infektioner hos vuxna; Komplicerade intraabdominella infektioner, akut pyelonefrit, komplicerade urinvägsinfektioner och sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne. Överkänslighet mot någon antibiotika av typen cefalosporiner. Svår överkänslighet (t.ex. anafylaktisk reaktion, svår hudreaktion) mot någon annan typ av betalaktamantibiotika (t.ex. penicilliner eller karbapenemer).

Varningar och försiktighet

Överkänslighet: Allvarliga och ibland dödliga överkänslighetsreaktioner kan förekomma. Om en allvarlig allergisk reaktion uppkommer under behandlingen med ceftolozan/tazobaktam ska läkemedlet sättas ut och lämpliga åtgärder vidtas.

Nedsatt njurfunktion: Dosen ceftolozan/tazobaktam ska justeras med hänsyn till njurfunktionen.

Påverkan på njurfunktionen: Försämrad njurfunktion har observerats hos patienter som fått ceftolozan/tazobaktam.

Patienter med neutropeni: Patienter med nedsatt immunförsvar, patienter med svår neutropeni och patienter med terminal njursvikt som får hemodialys exkluderades från kliniska studier.

Clostridium difficile-associerad diarré: Antibiotikaassocierad kolit och pseudomembranös kolit har rapporterats med ceftolozan/tazobaktam. I dessa fall bör man överväga att sätta ut behandlingen med ceftolozan/tazobaktam och att sätta in understödjande behandling tillsammans med specifik behandling mot Clostridium difficile.

Serokonversion vid direkt antiglobulintest (Coombs test) och potentiell risk för hemolytisk anemi: Utveckling av ett positivt direkt antiglobulintest (DAGT) kan ske under behandling med ceftolozan/tazobaktam.

Användning av ceftolozan/tazobaktam kan resultera i överväxt av icke-känsliga mikroorganismer. Om superinfektion uppstår under eller efter behandling ska lämpliga åtgärder vidtas.

Graviditet: Det finns inga data från användning av ceftolozan/tazobaktam hos gravida kvinnor. Tazobaktam passerar över placenta. Det är inte känt om ceftolozan passerar över placenta. ZERBAXA ska endast användas under graviditet om den förväntade nyttan uppväger den potentiella risken för kvinnan och fostret.

Amning: Det är okänt om ceftolozan och tazobaktam utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med ZERBAXA efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet: Effekterna av ceftolozan och tazobaktam på fertiliteten hos människor har inte studerats.

Förmågan att framföra fordon och använda maskiner: ZERBAXA kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel kan förekomma efter administrering av ZERBAXA.

Säkerhetsprofil

De vanligaste biverkningarna (≥ 3 % i sammanlagda fas 3-studier av komplicerade intraabdominella infektioner och komplicerade urinvägsinfektioner, inklusive pyelonefrit) som förekom hos patienter som fick ZERBAXA var illamående, huvudvärk, förstoppning, diarré och feber och de var i allmänhet lindriga eller måttliga.

De vanligaste biverkningarna (≥ 5 % i fas 3-studien av sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni) som förekom hos patienter som fick ZERBAXA var diarré, förhöjt alaninaminotransferas och förhöjt aspartataminotransferas och de var i allmänhet lindriga eller måttliga.

Vanliga biverkningar (1/100, <1/10): trombocytos1, hypokalemi1, sömnlöshet1, ångest1, huvudvärk1, yrsel1, hypotoni1, illamående, diarré, förstoppning, kräkning, buksmärta, hudutslag1, feber1, reaktioner vid injektionsstället, förhöjt alaninaminotransferas3, förhöjt aspartataminotransferas3, onormal leverfunktionstest2, förhöjda alkaliska fosfataser i blodet2, förhöjt gamma-glutamyl transpeptidas (GGT)2 samt Clostridioides difficile-kolit2.

1 Specifikt för indikationerna komplicerade intraabdominella infektioner, akut pyelonefrit och komplicerade urinvägsinfektioner behandlade med ZERBAXA (1 g/0,5 g intravenöst var 8:e timme) under upp till 14 dagar.

2 Specifikt för indikationen sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni behandlad med ZERBAXA (2 g/1 g intravenöst var 8:e timme) under upp till 14 dagar.

3 Gäller alla indikationerna: komplicerade intraabdominella infektioner, akut pyelonefrit, komplicerade urinvägsinfektioner och sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni.

Interaktioner

Inga signifikanta läkemedelsinteraktioner förväntas mellan ceftolozan/tazobaktam och substrat, hämmare och inducerare av cytokrom P450-enzymer (CYP-enzymer) baserat på in vitro- och in vivo-studier.

Aktiva substanser som hämmar OAT1 eller OAT3 (t.ex. probenecid) kan öka plasmakoncentrationerna av tazobaktam.

För fullständig information, förpackningar och priser se fass.se

SE-ZER-00029 01/2021