Klinisk effekt


Effekt har visats i kliniska studier mot de patogener som anges under respektive indikation och som var känsliga för Zerbaxa in vitro:



Komplicerade intraabdominella infektioner

Gramnegativa bakterier

· Enterobacter cloacae

· Escherichia coli

· Klebsiella oxytoca

· Klebsiella pneumoniae

· Proteus mirabilis

· Pseudomonas aeruginosa

Grampositiva bakterier

· Streptococcus anginosus

· Streptococcus constellatus

· Streptococcus salivarius


Komplicerade urinvägsinfektioner, inklusive pyelonefrit

Gramnegativa bakterier

· Escherichia coli

· Klebsiella pneumoniae

· Proteus mirabilis

Sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumon (HAP / VAP)

Gramnegativa bakterier

· Enterobacter cloacae

· Escherichia coli

· Haemophilus influenzae

· Klebsiella oxytoca

· Klebsiella pneumoniae

· Proteus mirabilis

· Pseudomonas aeruginosa

· Serratia marcescens

Referens: SPC 02/2021

Att optimera lämplig antimikrobiell behandling hos kritiskt sjuka med nosokomial lunginflammation är en utmaning1.

Val och dosoptimering av antibiotikabehandling kräver övervägande av viktiga inbördes relaterade faktorer2.

PD pharmakodynamik; PK Pharmakokinetik.

Referenser

  • 1.

    Bassetti M, Vena A, Croxatto A, Righi E, Guery B. How to manage Pseudomonas aeruginosa infections. Drugs Context. 2018;7:212527. doi: 10.7573/dic.212527

  • 2.

    Xiao AJ, Miller BW, Huntington JA, Nicolau DP. Ceftolozane/tazobactam pharmacokinetic/pharmacodynamic-derived dose justification for phase

Klinisk effekt har inte fastställts mot följande patogener även om in vitro-studier tyder på att de skulle vara känsliga för Zerbaxa i frånvaro av förvärvade resistensmekanismer

· Citrobacter freundii

· Citrobacter koseri

· Klebsiella (Enterobacter) aerogenes

· Morganella morganii

· Proteus vulgaris

· Serratia liquefaciens

In vitro-data tyder på att följande arter inte är känsliga för ceftolozan/tazobaktam (Zerbaxa):

· Staphylococcus aureus

· Enterococcus faecalis

· Enterococcus faecium

Referens: SPC 02/2021, Sektion 5.1

Brytpunkter för resistensbestämning

Brytpunkterna för minsta inhiberande koncentration enligt ”European Committee on Antimicrobial Susceptibillity Testing” (EUCAST) är:

   

Minsta Inhiberande Koncentration (mg/l)

Patogen

Typ av infektion

Känsliga

Resistenta

Enterobacter

Komplicerade intraabdominella infektioner*

Komplicerade urinvägsinfektioner*

Akut pyelonefrit*

Sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni**

≤ 2

> 2

P. aeruginosa

Komplicerade intraabdominella infektioner*

Komplicerade urinvägsinfektioner*

Akut pyelonefrit*

Sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni**

≤ 4

> 4

H. influenzae

Sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni**

≤ 0.5

> 0.5

 

*Baserat på 1 g ceftolozan/0,5 g tazobaktam intravenöst var 8:e timme.

**Baserat på 2 g ceftolozan/1 g tazobaktam intravenöst var 8:e timme

Utveckling av icke känsliga bakterier observerades inte hos patienter med vHABP / VABP som behandlades med ZERBAXA1

Uppkomst av minskad känslighet hos, vid studiestart känsliga, P.aeruginosa isolat i ASPECT-NP studien.

Det fanns inga fall av miskad känslighet hos patienter med infektion orsakad av P aeruginosa som behandlades med ZERBAXA i ASPECT-NP studien.

Dessutom, inga av de P. aeruginosa isolat som blev icke-känsliga mot meropenem utvecklade nedsatt känslighet mot ZERBAXA

I denna explorativa analys, undersökte man nedre luftvägsisolat från patienter i ASPECT-NP studien (n=117) med avseende på uppkomsten av icke-känslighet. Icke-känslighet definierades som påvisande vid post-baseline av icke-känsliga Pseudomonas aeruginosa isolat med samma gensekvenstyp som känsliga Pseudomonas aeruginosa isolat påvisade vid baseline.

Förklaringar

ASPECT-NP, säkerhet och effekt studie av ceftolozan/tazobactam vid behandling av sjukhusförvärvad och ventilatorassocierad pneumoni.

VABP, ventilatorassocierad bakteriel pneumoni.

vHABP, ventilatorassocierad, sjukhusförvärvad bakteriel pneumoni.

Referens: Johnson MG. Emergence of nonsusceptibility among PsA in ASPECT-NP. Int J Antimicrob Agents. 2021.


Terapeutiska indikationer

Zerbaxa är avsett för behandling av följande infektioner hos vuxna (se SPC 02/2021 avsnitt 4.1):

  • Komplicerade intraabdominella infektioner (se SPC 02/2021 avsnitt 4.4).
  • Akut pyelonefrit.
  • Komplicerade urinvägsinfektioner (se avsnitt 4.4).
  • Sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni.

Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.

Referens: SPC 02/2021

Dosering

 

zerbaxa dosing.jpg

 

Vid indikation HAP/VAP*: Rekommenderad dos Zerbaxa hos vuxna patienter och kreatininclearance >50 ml/min. Två 1,5 g flaskor vid IV infusion som ges under 1 timme var 8e timme i åtta till fjorton dagar1

Intravenös dos av Zerbaxa för varje infektionstyp till patienter med kreatininclearance >50 ml/min

Typ av infektion

Dos

Frekvens

Infusionstid

Behandlingsduration

Komplicerad intraabdominell infektion*

1 g ceftolozan / 0.5 g tazobactam

Var 8:e timme

1 timme

4 - 14 dagar

Komplicerad urinvägsinfektion

Akut pyelonefrit

1 g ceftolozan / 0.5 g tazobactam

Var 8:e timme

1 timme

7 dagar

Sjukhusförvärvad pneumoni, (HAP), inklusive ventilatorassocierad pneumoni, (VAP)**

2 g ceftolozan / 1 g tazobactam

Var 8:e timme

1 timme

8 - 14 dagar

 

*Används i kombination med metronidazol vid misstanke om anaeroba patogener.

**Används i kombination med antibiotika mot grampositiva patogener när dessa är kända eller när de misstänks bidra till infektionsprocessen.

Särskilda populationer

Äldre (≥ 65 år)

Ingen dosjustering behövs till äldre enbart baserat på ålder (se SPC 02/2021 avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Till patienter med lätt nedsatt njurfunktion (uppskattat kreatininclearance [CrCl] >50 ml/min) behövs ingen dosjustering (se SPC 02/2021 avsnitt 5.2).

Till patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion och till patienter med terminal njursvikt som behandlas med hemodialys ska dosen justeras enligt tabell 2 (se SPC 02/2021 avsnitt 5.1 och 6.6).

 

 

I PK/PD-studier uppnådde ZERBAXA vid 3 g IV-dos terapeutisk koncentration över ceftolozan MIC i ELF (Epithelial Lining Fluid) i över 100 % av doseringsintervallet

Efter 1-timmes intravenös infusion av 2 g/1 g ceftolozan/tazobaktam, eller justerat baserat på njurfunktion, var 8:e timme till ventilerade patienter med bekräftad eller misstänkt lunginflammation (N=22), var koncentrationen ceftolozan och tazobaktam i lungepitelvätska högre än 8 mikrog/ml respektive 1 mikrog/ml, i över 100 % av doseringsintervallet. Genomsnittliga AUC-kvoter mellan epitelvätska och plasma i lungan var för ceftolozan och tazobaktam ungefär 50 % respektive 62 % och liknar de hos friska försökspersoner (cirka 61 % respektive 63 %) som fick 1 g/0,5 ceftolozan/tazobaktam. Referens: SPC 02/2021 sektion 5.2


1 Specifikt för indikationerna komplicerade intraabdominella infektioner, akut pyelonefrit och komplicerade urinvägsinfektioner behandlade med Zerbaxa (1 g/0,5 g intravenöst var 8:e timme) under upp till 14 dagar.

2 Specifikt för indikationen sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni behandlad med Zerbaxa (2 g/1 g intravenöst var 8:e timme) under upp till 14 dagar.

3 Gäller alla indikationerna: komplicerade intraabdominella infektioner, akut pyelonefrit, komplicerade urinvägsinfektioner och sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni.

Referens: SPC 02/2021

SSI

ZERBAXA® (ceftolozan/tazobaktam) Antibakteriella medel för systemiskt bruk, övriga cefalosporiner och penemer. 1 g/0,5 g pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning. Rx; Subventioneras ej; SPC 02/2021

Indikationer

Zerbaxa är avsett för behandling av följande infektioner hos vuxna; Komplicerade intraabdominella infektioner, akut pyelonefrit, komplicerade urinvägsinfektioner och sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne. Överkänslighet mot någon antibiotika av typen cefalosporiner. Svår överkänslighet (t.ex. anafylaktisk reaktion, svår hudreaktion) mot någon annan typ av betalaktamantibiotika (t.ex. penicilliner eller karbapenemer).

Varningar och försiktighet

Överkänslighet: Allvarliga och ibland dödliga överkänslighetsreaktioner (anafylaktiska reaktioner) kan förekomma. Om en allvarlig allergisk reaktion uppkommer under behandlingen med ceftolozan/tazobaktam ska läkemedlet sättas ut och lämpliga åtgärder vidtas. Patienter med anamnes på överkänslighet mot cefalosporiner, penicilliner eller andra betalaktamantibiotika kan också vara överkänsliga mot ceftolozan/tazobaktam. Ceftolozan/tazobaktam är kontraindicerat hos patienter med anamnes på överkänslighet mot ceftolozan, tazobaktam eller cefalosporiner. Ceftolozan/tazobaktam är även kontraindicerat hos patienter med svår överkänslighet (t.ex. anafylaktisk reaktion, svår hudreaktion) mot andra typer av betalaktamantibiotika (t.ex. penicilliner eller karbapenemer). Ceftolozan/tazobaktam bör användas med försiktighet hos patienter med anamnes på någon annan typ av övekänslighetsreaktion mot penicilliner eller andra betalaktamantibiotika.

Nedsatt njurfunktion: Försämrad njurfunktion har observerats hos patienter som fått ceftolozan/tazobaktam. Dosen ceftolozan/tazobaktam ska justeras med hänsyn till njurfunktionen.

Patienter med neutropeni: Patienter med nedsatt immunförsvar, patienter med svår neutropeni och patienter med terminal njursvikt som får hemodialys exkluderades från kliniska studier.

Clostridium difficile-associerad diarré: Antibiotikaassocierad kolit och pseudomembranös kolit har rapporterats med ceftolozan/tazobaktam. I dessa fall bör man överväga att sätta ut behandlingen med ceftolozan/tazobaktam och att sätta in understödjande behandling tillsammans med specifik behandling mot Clostridium difficile.

Serokonversion vid direkt antiglobulintest (Coombs test) och potentiell risk för hemolytisk anemi: Utveckling av ett positivt direkt antiglobulintest (DAGT) kan ske under behandling med ceftolozan/tazobaktam.

Användning av ceftolozan/tazobaktam kan resultera i överväxt av icke-känsliga mikroorganismer. Om superinfektion uppstår under eller efter behandling ska lämpliga åtgärder vidtas.

Graviditet: Det finns inga data från användning av ceftolozan/tazobaktam hos gravida kvinnor. Tazobaktam passerar över placenta. Det är inte känt om ceftolozan passerar över placenta. Zerbaxa ska endast användas under graviditet om den förväntade nyttan uppväger den potentiella risken för kvinnan och fostret.

Amning: Det är okänt om ceftolozan och tazobaktam utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.  Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Zerbaxa efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet: Effekterna av ceftolozan och tazobaktam på fertiliteten hos människor har inte studerats.

Förmågan att framföra fordon och använda maskiner: Zerbaxa kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel kan förekomma efter administrering av Zerbaxa.

Säkerhetsprofil

Zerbaxa utvärderades i jämförande, kontrollerade kliniska fas 3-studier av komplicerade intraabdominella infektioner och komplicerade urinvägsinfektioner (inklusive pyelonefrit), som omfattade totalt 1 015 patienter behandlade med Zerbaxa (1 g/0,5 g intravenöst var 8:e timme, justerat för att i förekommande fall vara anpassat till njurfunktionen) under upp till 14 dagar.

De vanligaste biverkningarna (≥ 3 % i sammanlagda fas 3-studier av komplicerade intraabdominella infektioner och komplicerade urinvägsinfektioner, inklusive pyelonefrit) som förekom hos patienter som fick Zerbaxa var illamående, huvudvärk, förstoppning, diarré och feber och de var i allmänhet lindriga eller måttliga.

Zerbaxa utvärderades i en jämförande, kontrollerad klinisk fas 3-studie av sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni, som omfattade totalt 361 patienter behandlade med Zerbaxa (2 g/1 g intravenöst var 8:e timme, justerat för att i förekommande fall vara anpassat till njurfunktionen) under upp till 14 dagar.

De vanligaste biverkningarna (≥ 5 % i fas 3-studien av sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni) som förekom hos patienter som fick Zerbaxa var diarré, förhöjt alaninaminotransferas och förhöjt aspartataminotransferas och de var i allmänhet lindriga eller måttliga.

Vanliga biverkningar (1/100, <1/10): trombocytos1, hypokalemi1, sömnlöshet1, ångest1, huvudvärk1, yrsel1, hypotoni1, illamående, diarré, förstoppning, kräkning, buksmärta, hudutslag1, feber1, reaktioner vid injektionsstället, förhöjt alaninaminotransferas3, förhöjt aspartataminotransferas3, onormal leverfunktionstest2, förhöjda alkaliska fosfataser i blodet2, förhöjt gamma-glutamyl transpeptidas (GGT)2 samt Clostridioides difficile-kolit2.

1 Specifikt för indikationerna komplicerade intraabdominella infektioner, akut pyelonefrit och komplicerade urinvägsinfektioner behandlade med Zerbaxa (1 g/0,5 g intravenöst var 8:e timme) under upp till 14 dagar.

2 Specifikt för indikationen sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni behandlad med Zerbaxa (2 g/1 g intravenöst var 8:e timme) under upp till 14 dagar.

3 Gäller alla indikationerna: komplicerade intraabdominella infektioner, akut pyelonefrit, komplicerade urinvägsinfektioner och sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni.

Interaktioner

Inga signifikanta läkemedelsinteraktioner förväntas mellan ceftolozan/tazobaktam och substrat, hämmare och inducerare av cytokrom P450-enzymer (CYP-enzymer) baserat på in vitro- och in vivo-studier.

Aktiva substanser som hämmar OAT1 eller OAT3 (t.ex. probenecid) kan öka plasmakoncentrationerna av tazobaktam.

Dosering

*CrCl uppskattad med hjälp av Cockcroft-Gaults formel.

**Alla doser av Zerbaxa administreras intravenöst under 1 timme och rekommenderas för alla indikationer. Behandlingsdurationen ska följa rekommendationerna i tabell.

Uppskattad CrCl (ml/min)*

Komplicerade intraabdominella infektioner, komplicerade urinvägsinfektioner och akut pyelonefrit**

Sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni**

30 to 50

500 mg ceftolozan/250 mg tazobaktam intravenöst var 8:e timme

1 g ceftolozan/0,5 g tazobaktam intravenöst var 8:e timme

15 to 29

250 mg ceftolozan/125 mg tazobaktam intravenöst var 8:e timme

500 mg ceftolozan/250 mg tazobaktam intravenöst var 8:e timme

Terminal njursvikt med hemodialys

En laddningsdos på 500 mg ceftolozan/250 mg tazobaktam, följt av en underhållsdos efter 8 timmar på 100 mg ceftolozan/50 mg tazobaktam som därefter administreras var 8:e timme under resten av behandlingsperioden (på hemodialysdagar ska dosen ges så snart som möjligt efter avslutad hemodialys)

En laddningsdos på 1,5 g ceftolozan/0,75 g tazobaktam, följt av en underhållsdos efter 8 timmar på 300 mg ceftolozan/150 mg tazobaktam som därefter administreras var 8:e timme under resten av behandlingsperioden (på hemodialysdagar ska dosen ges så snart som möjligt efter avslutad hemodialys)


Särskilda populationer

I en populationsfarmakokinetisk analys av ceftolozan/tazobaktam sågs ingen kliniskt relevant trend för exponeringen med avseende på ålder. Ingen dosjustering av ceftolozan/tazobaktam enbart baserat på ålder rekommenderas. Ingen dosjustering rekommenderas baserat på kön. Ingen dosjustering behövs till patienter med nedsatt leverfunktion.

För fullständig information, förpackningar och priser se fass.se

SE-ZER-00038 06/2022