Verkningsmekanism

Immunterapi är ytterligare ett angreppssätt att behandla cancersjukdomar. Verkningsmekanismen för KEYTRUDA är att PD-1 receptorn blockeras så att varken PD-L1 eller PD-L2 kan binda in. Då möjliggörs en reaktivering av tumörspecifika cytotoxiska T-celler i tumörens mikromiljö och immunförsvaret återfår sin antitumorala förmåga.

PD-1 = programmed death receptor-1; PD-L1 = programmed death ligand 1; PD-L2 = programmed death ligand 2.
SE-PDO-00001 Mars 2019

Indikationer

LUNGCANCER

KEYTRUDA i kombination med karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel är indicerat som första linjens behandling av metastaserad skivepitel icke småcellig lungcancer (NSCLC)

NT-Rådets rekommendation

KEYTRUDA i kombination med platinabaserad kemoterapi och pemetrexed är indicerat som första linjens behandling av metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) av icke skivepiteltyp hos vuxna vars tumörer inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK

NT-Rådets rekommendation

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat som första linjens behandling av metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna (tumour proportion score (TPS) ≥ 50 %) och som inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK

NT-Rådets rekommendation

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 i ≥ 1 % av tumörcellerna (TPS ≥ 1 % ) och som tidigare behandlats med åtminstone en kemoterapiregim. Patienter vars tumörer är positiva för mutationer i EGFR eller ALK ska även ha erhållit målstyrd behandling innan de behandlas med KEYTRUDA

NT-Rådets rekommendation

MELANOM

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna efter total resektion av melanom som involverat lymfkörtlar (Stadium III)

NT-Rådets rekommendation

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av avancerat (inoperabelt eller metastaserat) malignt melanom hos vuxna

NT-Rådets rekommendation

KLASSISKT HODKINS LYMFOM (cHL)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med recidiverande eller refraktär klassiskt Hodgkins lymfom (cHL) som inte svarat på autolog stamcellstransplantation (ASCT) och behandling med brentuximabvedotin (BV) eller som inte är lämpade för transplantation och inte svarat på BV

UROTELIAL CANCER

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer hos vuxna som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer hos vuxna som inte är lämpade för cisplatinbaserad kemoterapi och vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 10 enligt metoden Combined Positive Score (CPS)

NT-Rådets rekommendation

HUVUD-OCH-HALS-CANCER

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av recidiverande eller metastaserad skivepitel- cancer i huvud och hals (HNSCC) hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna (TPS) ≥ 50 % och progression under pågående eller efter avslutad platinabaserad kemoterapi

NT-Rådets rekommendation

Du kan läsa mer om KEYTRUDA på fass.se

Referenser

  • 1.

    Keytruda SPC

SE-PDO-00003 Mars 2019

Utvald säkerhetstext

▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket.

 KEYTRUDA® (pembrolizumab) 50 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning; 25 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. Monoklonal antikropp, PD-1-hämmare, Rx, EF. SPC 03/2019

Indikationer:

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med:

  • avancerat (inoperabelt eller metastaserat) malignt melanom.
  • adjuvant behandling efter total resektion av melanom som involverat lymfkörtlar (stadium III)
  • metastaserad icke småcellig lungcancer (NSCLC) i första linjen vars tumörer
  • uttrycker PD L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna. (tumour proportion score (TPS) ≥ 50 %) och som inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK.
  • lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC vars tumörer uttrycker PD L1 i ≥ 1% av tumörcellerna (TPS ≥ 1%) och som tidigare behandlats med åtminstone en kemoterapiregim. Patienter vars tumörer är positiva för mutationer i EGFR eller ALK ska även ha erhållit målstyrd behandling innan de behandlas med KEYTRUDA.
  • recidiverande eller refraktär klassiskt Hodgkins lymfom (cHL) som inte svarat på autolog stamcellstransplantation (ASCT) och behandling med brentuximabvedotin (BV) eller som inte är lämpade för transplantation och inte svarat på BV.
  • lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi.
  • lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer som inte är lämpade för cisplatinbaserad kemoterapi och vars tumörer uttrycker PD L1 ≥ 10 enligt metoden Combined Positive Score (CPS).
  • recidivierande eller metastaserad skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC) vars tumörer uttrycker PD-L1 med TPS ≥ 50 % och som progredierat under pågående eller efter avslutad platinabaserad kemoterapi.

KEYTRUDA som kombinationsbehandling är indicerat för vuxna patienter:

  • i kombination med platinabaserad kemoterapi innehållande pemetrexed vid metastaserad icke-skivepitel NSCLC i första linjen vars tumörer inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK
  • i kombination med karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel vid metastaserad skivepitel NSCLC i första linjen

Dosering och administreringssätt:

Behandling ska initieras och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av cancerbehandling. Testning av tumörens PD-L1-uttryck med en validerad metod rekommenderas för patienter med NSCLC. För patienter som inte tidigare behandlats för urotelial cancer eller för patienter med HNSCC bör valet av behandling baseras på tumörens uttryck av PD-L1 vilket ska bekräftas med en validerad metod.

Den rekommenderade dosen av KEYTRUDA som monoterapi är antingen 200 mg var 3:e vecka eller 400 mg var 6:e vecka administrerat som en intravenös infusion under 30 minuter.
Den rekommenderade dosen av KEYTRUDA som en del av en kombinationsbehandling är 200 mg var 3:e vecka administrerat som en intravenös infusion under 30 min.

 

Patienter bör behandlas med KEYTRUDA till dess att sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet inträffar. Det rekommenderas att kliniskt stabila patienter med initialt tecken på sjukdomsprogression ska stå kvar på behandling till dess att sjukdomsprogress har bekräftats. För adjuvant behandling av melanom ska KEYTRUDA administreras till och med sjukdomsåterfall, oacceptabel toxicitet eller maximalt under ett års tid.

Vid administrering av KEYTRUDA som en del av en kombination med kemoterapi ska KEYTRUDA administreras först. Se även förskrivningsinformationen för kemoterapierna som administreras i kombination med KEYTRUDA.

Behandling med KEYTRUDA ska sättas ut permanent vid följande tillstånd:

  • Pneumonit grad 3 eller 4, alternativt återkommande grad 2
  • Kolit grad 4, alternativt återkommande grad 3
  • Nefrit grad ≥3 med kreatinin >3 x ULN
  • Hepatit grad ≥3 med ASAT eller ALAT >5 x ULN eller totalbilirubin >3 x ULN
  • För patienter med levermetastaser som redan vid behandlingsstart har grad 2 förhöjning av ASAT eller ALAT och där ASAT eller ALAT ökar med ≥50% under behandling och förhöjningen kvarstår ≥1 vecka
  • Hudreaktioner grad 4 eller bekräftad Stevens-Johnsons syndrom (SJS) eller toxisk epidermal nekrolys (TEN)
  • Myokardit, encefalit eller Guillain-Barrés syndrom av grad 3 eller 4
  • Infusionsrelaterade reaktioner grad 3 eller 4
  • Grad 4 toxicitet eller återkommande grad 3 med undantag av endokrinopatier som kontrolleras med hormonell substitutionsbehandling eller hematologisk toxicitet hos cHL-patienter
  • Om dosen kortikosteroid inte kan sänkas till ≤10 mg prednison eller motsvarande per dag inom 12 veckor
  • Om en behandlingsrelaterad toxicitet inte återgår till grad 0-1 inom 12 veckor efter den sista dosen av KEYTRUDA
  • Om någon händelse inträffar en andra gång med grad ≥3 allvarlighetshetsgrad

Kontraindikationer:

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

Varningar och försiktighet:

För påvisande av tumörens PD-L1-uttryck är det viktigt att välja en validerad och robust metod för att minimera antalet falskt negativa eller falskt positiva utfall.

De flesta immunrelaterade biverkningar som förekom under behandling med pembrolizumab var reversibla och hanterades med uppehåll i behandlingen med pembrolizumab, administrering av kortikosteroider och/eller understödjande behandling. Immunrelaterade biverkningar har också debuterat efter den sista dosen av pembrolizumab. För biverkningar som misstänks vara immunrelaterade bör lämplig utvärdering utföras för att bekräfta etiologin eller utesluta andra orsaker. För patienter vars immunrelaterade biverkningar inte kunde kontrolleras med kortikosteroider kan, baserat på begränsade data från kliniska studier, andra systemiska immunsuppressiva läkemedel övervägas. Immunrelaterade biverkningar som förekommit i samband med behandling inkluderar pneumonit, kolit, hepatit, nefrit och endokrinopatier. Långvarig hormonell substitutionsbehandling kan vara nödvändig i fall av immunrelaterade endokrinopatier. Allvarliga immunrelaterade hudbiverkningar har rapporterats hos patienter som fått pembrolizumab. Fall av SJS och TEN, vissa med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som fått pembrolizumab. Om SJS eller TEN bekräftas ska pembrolizumab sättas ut permanent. Ytterligare kliniskt signifikanta, immunrelaterade biverkningar, inklusive allvarliga fall och fall med dödlig utgång, har rapporterats i kliniska studier eller efter godkännandet. Fall av graft-versus-host disease (GVHD) och hepatisk venös ocklusiv sjukdom (VOD) har observerats hos patienter med cHL som genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) efter tidigare exponering för pembrolizumab.

Hos patienter som genomgått allogen HSCT har akut GVHD, inklusive GVHD med dödlig utgång, rapporterats efter behandling med pembrolizumab. Till dess att ytterligare data blir tillgänglig, bör noggrant övervägande av de potentiella fördelarna med HSCT och den eventuella ökade risken för transplantationsrelaterade komplikationer göras från fall till fall.

Vid urotelial cancer ska läkaren innan insättning av behandling överväga den fördröjda effekten av pembrolizumab hos patienter med sämre prognos som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi. Vid användning av pembrolizumab i kombinationsbehandling för patienter med NSCLC är de observerade biverkningsfrekvenserna högre än för respektive komponent i monoterapi, vilket speglar bidragen från var och en av komponenterna. Det saknas direkt jämförande studier av säkerheten för pembrolizumab i kombinationsbehandling mot pembrolizumab som monoterapi. En trend mot ökad frekvens av svåra och allvarliga biverkningar hos patienter ≥ 75 år har observerats vid användning av pembrolizumab som adjuvant behandling av melanom.

Patientkort:

Alla förskrivare av KEYTRUDA måste vara insatta i förskrivarformationen och behandlingsriktlinjerna avseende KEYTRUDA. Förskrivaren måste diskutera riskerna med KEYTRUDA-behandling med patienten. Patienten ska förses med ett patientkort i samband med varje förskrivning.

Särskilda patientgrupper:

Äldre; Ingen generell skillnad i säkerhet eller effekt vid monoterapi rapporterades mellan äldre patienter (≥65 år) och yngre patienter (<65 år). Ingen dosjustering behövs för denna patientgrupp. Data från patienter ≥ 65 år är för begränsade för att kunna dra några slutsatser för populationen med cHL. Data avseende effekt och säkerhet för patienter ≥75 år är begränsade. Nedsatt njurfunktion; Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. KEYTRUDA har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion. Nedsatt leverfunktion; Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. KEYTRUDA har inte studerats hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion. Okulärt melanom; Det finns begränsade data avseende säkerhet och effekt för KEYTRUDA hos patienter med okulärt melanom. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≥ 2; Patienter med ECOG Performance Status på ≥ 2 exkluderades från de kliniska studierna på melanom, NSCLC, cHL och HNSCC. Pediatrisk population; Säkerhet och effekt för KEYTRUDA för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Biverkningar: 

Säkerheten för pembrolizumab som monoterapi har utvärderats hos 4948 patienter med avancerat malignt melanom, resekterat stadium III melanom (adjuvant behandling), NSCLC, cHL, urotelial cancer eller HNSCC med avseende på fyra doser (2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka, 200 mg var 3:e vecka och 10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka) i kliniska studier. I denna patientgrupp var de vanligaste biverkningarna trötthet (34%), hudutslag (23%), illamående (22%), diarré (22%) och klåda (20%). Majoriteten av de biverkningar som rapporterades var av grad 1 eller 2 i allvarlighetshetsgrad. De allvarligaste biverkningarna som rapporterades för monoterapi var immunrelaterade biverkningar och allvarliga infusionsrelaterade reaktioner.

Säkerheten för pembrolizumab i kombination med kemoterapi har utvärderats i kliniska studier omfattande 791 patienter med NSCLC som fick 200 mg, 2 mg/kg kroppsvikt eller 10 mg/kg kroppsvikt av pembrolizumab var 3:e vecka. De mest frekvent förekommande biverkningarna var illamående (49%), anemi (48%), trötthet (38%), förstoppning (34%), diarré (31%), neutropeni (29%) och nedsatt aptit (28%). Incidensen av biverkningar av grad 3-5 var 67% för kombinationsbehandling med pembrolizumab och 66% för enbart kemoterapi.

Följande mycket vanliga biverkningar rapporterades för ≥ 1 av 10 patienter:
Monoterapi: anemi, hypotyreos*, minskad aptit, huvudvärk, dyspné, hosta, diarré, buksmärta*, illamående, kräkning, förstoppning, hudutslag*, klåda*, muskuloskeletal smärta*, artralgi, trötthet, asteni, ödem*, pyrexi. Kombination med kemoterapi: neutropeni, anemi, trombocytopeni, minskad aptit, yrsel, perifer neuropati, förändrad smakuppfattning, huvudvärk, dyspné, hosta, diarré, illamående, kräkning, förstoppning, buksmärta*, hudutslag*, alopeci, klåda*, muskuloskeletal smärta*, artralgi, trötthet, asteni, ödem*, pyrexi, förhöjt ALAT, förhöjt blodkreatinin.

 

Följande vanliga biverkningar rapporterades för 1-10 av 100 patienter: Monoterapi: lunginflammation, trombocytopeni, lymfopeni, infusionsrelaterad reaktion*, hypertyreos, hyponatremi, hypokalemi, hypokalcemi, sömnlöshet, yrsel, perifer neuropati, letargi, förändrad smakuppfattning, torra ögon, hypertoni, pneumonit*, kolit*, muntorrhet, allvarliga hudreaktioner*, hudrodnad, vitiligo*, torr hud, alopeci, eksem, akneliknande utslag, smärta i extremiteter, myosit*, artrit*, influensaliknande symtom, frossa, förhöjt ASAT, förhöjt ALAT, hypercalcemi, förhöjda alkaliska fosfataser (ALP), förhöjd nivå av bilirubin i blodet, förhöjt blodkreatinin. Kombination med kemoterapi: lunginflammation, febril neutropeni, leukopeni, lymfopeni, infusionsrelaterad reaktion*, hypotyreos, hypertyreos, hyponatremi, hypokalemi, hypokalcemi, sömnlöshet, letargi, torra ögon, hypertoni, pneumonit, kolit*, muntorrhet, hepatit, allvarliga hudreaktioner*, dermatit, akneliknande utslag, torr hud, myosit*, smärta i extremiteter, artrit*, nefrit*, akut njurskada, förhöjt ASAT, hyperkalcemi, förhöjda ALP.

*) Dessa termer representerar en grupp av relaterade händelser som beskriver ett medicinskt tillstånd snarare än en enstaka händelse.

Immunogenicitet:

I kliniska studier med patienter som behandlades med pembrolizumab 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka, 200 mg var 3:e vecka eller 10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka som monoterapi hade 36 (1,8 %) av 2034 utvärderbara patienter positiva testsvar för behandlings-inducerade antikroppar mot pembrolizumab, varav 9 (0,4%) patienter hade neutraliserande antikroppar mot pembrolizumab. Det fanns inga tecken på förändrad farmakokinetisk profil eller säkerhetsprofil vid utveckling av anti-pembrolizumab eller neutraliserande antikroppar.

Interaktioner:

Inga formella farmakokinetiska interaktionsstudier har utförts med pembrolizumab. Eftersom pembrolizumab elimineras från cirkulationen genom katabolism förväntas inga metabola läkemedelsinteraktioner. Användning av systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel före start av pembrolizumab bör undvikas på grund av potentiell påverkan på pembrolizumabs farmakodynamiska aktivitet och effekt.

Fertilitet, graviditet och amning:

Det finns inga data från användning av pembrolizumab hos gravida kvinnor. Pembrolizumab ska inte användas under graviditet såvida inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med pembrolizumab. Fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod under behandling med pembrolizumab och under minst 4 månader efter den sista dosen av pembrolizumab. Det är okänt om pembrolizumab utsöndras i bröstmjölk. Ett beslut bör fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med pembrolizumab efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan. Inga kliniska data finns tillgängliga avseende eventuella effekter av pembrolizumab på fertiliteten.

För fullständig information se www.fass.se