Värdet av immunterapi

Onkologi - Keytruda - Värdet av immunterapi

2021-10-11
Hur har intåget av immunterapi förändrat behandlingslandskapet inom onkologi? Och hur ser långtidsresultaten ut för den 5 års data som idag finns tillgänglig?

Fem år med KEYTRUDA® (pembrolizumab) har förändrat behandlingslandskapet inom onkologi1-3

Långtidsresultat för KEYTRUDA® har visats ge en överlevnadsvinst vid en rad olika cancerformer som till exempel metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) och avancerad melanom som historiskt har förknippats med en dålig prognos.1-3 Dessa data har förbättrat överlevnadsutsikterna för många patienter med framskriden cancer.2-3 Forskningen om kroppens eget försvar mot cancer har pågått i årtionden.4 Antalet kliniska studier inom immunterapi är omfattande, och de senaste åren har stora framsteg gjorts när det gäller att utnyttja kunskapen om immunsystemet för att utveckla nya cancerbehandlingar.4

Sedan KEYTRUDA® godkändes av Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) 2015 har KEYTRUDA® idag flera indikationer inom en rad olika cancerformer, inklusive lungcancer, melanom, urotelial cancer, Klassisk Hodkins Lymfom (cHL), Njurcellscancer, Huvud-och-hals-cancer samt kolorektalcancer.1 2018 tilldelades de två forskarna James P. Allison och Tasuku Honjo Nobelpriset i fysiologi eller medicin för deras upptäckt av cancerbehandling genom hämning av immunförsvarets bromsmekanismer.5

Parallellt som KEYTRUDA® har använts kliniskt i över fem år har långtidsresultat för KEYTRUDA® presenterats. 2019 publicerades femårsresultat av en post-hoc-analys från fas 3-studien KEYNOTE-0062 (KN-006) som jämför KEYTRUDA® med ipilimumab vid avancerat melanom. I september 2020 presenterades även femårsöverlevnadsdata på 32 % från fas III-prövningen KEYNOTE-024, första linjens behandling med KEYTRUDA i monoterapi hos patienter med metastaserad NSCLC och högt PD-L1 uttryck (TPS ≥ 50 %) och som saknar mutationer i EGFR eller ALK.3 Dessa resultat har bidragit till att förbättra utsikterna för många patienter med avancerad eller metastaserad cancer.2-3

Innan introduktionen av immunterapi var femårsöverlevnaden för patienter med avancerat melanom under tio procent.2 Fram tills upptäckten av immunterapi hade patienter med NSCLC i stadium IV, en femårsöverlevnad (OS) på omkring en och en halv procent.6

KEYTRUDA® gav en överlevnadsvinst vid avancerat melanom

I fas 3-studien KEYNOTE-0062 (co-primära effektmått var OS och PFS) randomiserades patienter med avancerat melanom med känd BRAF V600-mutation till att få KEYTRUDA® 10 mg/kg var tredje vecka, KEYTRUDA® 10 mg/kg varannan vecka, eller fyra cykler av ipilimumab 3 mg/kg var tredje vecka. Vid analysen efter fem år (median uppföljningstid 57,7 månader), levde 38,7 procent (95% KI: 34,2-43,1) av patienterna som fått KEYTRUDA (N=576), jämfört med 31,0 procent (95% KI: 25,3-36,9) av patienterna som fått ipilimumab (N=278). Median-OS var 32,7 månader (95% KI: 24,5-41,6) för gruppen som fått KEYTRUDA®, jämfört med 15,9 månader (95% KI: 13,3-22,0) för gruppen som fått ipilimumab (HR 0,73, 95% KI: 0,61-0,88, P = 0,00049). Behandlingsrelaterade biverkningar (AE) av grad 3-5 uppträdde hos 17 % (N=96/555) respektive 20 % (N=50/256) i KEYTRUDA® respektive ipilimumab-gruppen. Ingen statistisk analys har utförts för jämförelsen av biverkningsprofilen.2 Längre uppföljning behövs för att fastställa om KEYTRUDA® har nått en platå avseende totalöverlevnad (OS).2

KEYTRUDA® gav en överlevnadsvinst vid avancerat melanom

Kaplan-Meier-estimat av median totalöverlevnad i hela studiepopulationen. Källa Robert C et al. 2019 figure 2A.2

Över 30 procent av patienter med NSCLC och högt PD-L1-uttryck (TPS ≥ 50 %) levde efter fem år

I fas 3-studien KEYNOTE-024 inkluderades tidigare behandlingsnaiva patienter med avancerad NSCLC och högt PD-L1-uttryck (TPS ≥ 50 %) och som saknar mutationer i EGFR eller ALK. Patienterna randomiserades till att få KEYTRUDA® 200 mg var tredje vecka (N=154), eller prövarens/behandlade läkares val (investigator’s choice) av platinabaserad kemoterapi (N=151). Studiens primära effektmått var PFS. OS och objektiv responsfrekvens (ORR) samt säkerhet var sekundära effektmått.3

Vid analysen efter fem år (median uppföljningstid 59,9 månader), levde 31,9 procent av patienterna som fått KEYTRUDA®, jämfört med 16,3 av patienterna som fått platinabaserad kemoterapi (N=151). Median-OS var 26,3 månader (95% KI: 18,3-40,4) for patienterna som fått KEYTRUDA, jämfört med 13,4 månader (95% KI: 9,4-18,3) for patienterna som fått kemoterapi.3 Behandlingsrelaterade biverkningar (AE) av grad 3-5 rapporterades hos 48 (31,2%) av de 154 patienterna som fått KEYTRUDA®, jämfört med 80 (53,3%) av de 150 patienterna som fått platinabaserad kemoterapi. Som förväntat är immunmedierade biverkningar vanligare med KEYTRUDA®: De rapporterades hos 34,4 % (N=53) respektive 5,3 % (N=8) i KEYTRUDA® respektive kemoterapi-gruppen. Ingen statistisk analys har utförts för 5-års analysen.3

KEYNOTE-024 är den första fas 3-studien som presenterat femårs effekt för första linjens behandling med immunterapi och visar effekt och säkerhet för KEYTRUDA® i monoterapi för behandling av patienter med avancerat NSCLC och högt PD‑L1-uttryck (TPS ≥ 50 %).3

Faktaruta 1: Fas 3-studien KEYNOTE-006

Behandling med pembrolizumab i monoterapi visade en signifikant överlevnadsvinst, jämfört med ipilimumab hos patienter med avancerat melanom med BRAF V600-mutation och där maximalt en systemisk behandling getts tidigare.2

Keytruda - Faktaruta 1: Fas 3-studien KEYNOTE-006

aHazard ratio (pembrolizumab jämfört med ipilimumab) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model
bBaserat på stratifierat log-rank test
Anpassat från Robert C. et al. 20158 och Robert C. et al. 20192

Faktaruta 2: Uppdaterad analys från KEYNOTE-024

Behandling i första linjen med pembrolizumab i monoterapi gav en signifikant förbättring av OS och PFS jämfört med kemoterapi hos patienter med tidigare obehandlad, metastaserad NSCLC och högt PD -L1-uttryck (TPS ≥ 50 %).3

Keytruda - Faktaruta 2: Uppdaterad analys från KEYNOTE-024

aHazard ratio (pembrolizumab jämfört med ipilimumab) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model bBaserat på stratifierat log-rank test
Anpassat från Reck M. et al. 20164, Reck M. et al. 20199 och Brahmer et al. 20203

Studiedesign från KEYNOTE-0061,2

Studie: En randomiserad, öppen, kontrollerad, fas 3-prövning, multicenter. Population: 834 vuxna patienter med avancerat melanom, ipilimumab-naiva. Intervention och komparator: I förhållandet 1:1:1 fick patienterna pembrolizumab 10 mg/kg varannan vecka (n=279), pembrolizumab 10 mg/kg var 3:e vecka (n=277) eller ipilimumab 3 mg/kg var 3:e vecka (n=278). Behandlingstid: Alla behandlingar gavs i upp till 24 månader. Den tilldelade behandlingen fortsatte till sjukdomsprogression oacceptabel toxicitet, en prövares beslut att avbryta behandlingen eller att patienten återkallade sitt samtycke. Primära effektmått: Progressionsfri överlevnad (PFS) och totalöverlevnad (OS).

Studiedesign från KEYNOTE-0241

Studie: En randomiserad, öppen, kontrollerad, fas 3-prövning, multicenter. Population: 305 behandlingsnaiva, vuxna patienter med metastatisk icke-småcellig lungcancer och PD-L1-uttryck med TPS ≥50 %. Intervention och komparator: I förhållandet 1:1 fick patienterna pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka (n=154) eller platinabaserad kemoterapi (däribland pemetrexed+karboplatin, pemetrexed+cisplatin, gemcitabin+cisplatin, gemcitabin+karboplatin eller paklitaxel+karboplatin) (n=151). Behandlingstid: Maximalt 24 månader eller till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Primärt effektmått: Progressionsfri överlevnad (PFS).

Alla artiklar om onkologi Läs mer om onkologi

Relaterat innehåll

Ärr på nedre höger sida av en kropp i höjd med njuren
Njurcancer

Nya kunskaper om vikten av kurativ behandling vid njurcancer

Varje år diagnostiseras cirka 1 300 nya fall av njurcancer i Sverige.

Användbara appar för dig som sjuksköterska
Appar

Användbara appar för dig som sjuksköterska

Vi har listat några appar som kan hjälpa dig i ditt dagliga arbete i sjukvården.

KEYTRUDA® (pembrolizumab) sex veckors-doseringsschema kan vara ett praktiskt val för både patienter och läkare
Metastaserad icke-småcellig lungcancer

Doseringsschema Keytruda

KEYTRUDA® (pembrolizumab) sex veckors-doseringsschema kan vara ett praktiskt val för både patienter och läkare

Referenser

  1. KEYTRUDA SPC 2021/08
  2. Robert C et al., Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006): post-hoc 5-year results from an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study, Lancet Oncol 2019. 20(9): 1239-1251.
  3. Brahmer J et al. ESMO 2020. KEYNOTE-024 5-year OS update: First line pembrolizumab vs platinum-based chemotherapy in patients with metastatic Non-Small-cell lung cancer and PD-L1 tumor proportion score ≥ 50 %.
  4. Andersson HT. Immunterapi. Cancerfonden (https://www.cancerfonden.se/om-cancer/behandlingar/immunterapi). 2019.
  5. The Nobel Prize, All Nobel Prizes in Physiology or Medicine, The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018 (nobelprize.org).
  6. Cetin K et al. Survival by histologic subtype in stage IV non-small cell lung cancer based on data from the Surveillance, Epidemiology and End Results Program. Clin Epidemiol 2011; 3:139-148.
  7. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment, and follow-up†, ESMO Guidelines Committee, updated version published September 2019 (esmo.org)
  8. Robert C et al., Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma, N Engl J med 2015. 372: 2521-32.
  9. Reck, M. et al. Updated analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab versus platinum-based chemotherapy for advanced non–small-cell lung cancer with PD-L1 tumor proportion score of 50% or greater. Journal of Clinical Oncology 37, 537–546 (2019).
  10. Reck M et al., Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016. 375: 1823–1833.

Utvald säkerhetstext

KEYTRUDA® (pembrolizumab); 25 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. Antineoplastiska medel, PD-1/PDL-1-hämmare, L01FF02, Rx, Subventioneras ej, SPC 10/2023

Indikationer

Melanom

  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna och ungdomar från 12 års ålder med melanom i stadium IIB, IIC eller III efter total resektion.
  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna och ungdomar från 12 års ålder med avancerat (inoperabelt eller metastaserat) melanom.

Icke-småcellig lungcancer (NSCLC)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med:

  • adjuvant behandling av NSCLC med hög risk för recidiv efter total resektion och platinabaserad kemoterapi.
  • metastaserad NSCLC i första linjen vars tumörer uttrycker PD-L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna (tumor proportion score (TPS) ≥ 50 %) och som inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK.
  • lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC vars tumörer uttrycker PD L1 i ≥ 1 % av tumörcellerna (TPS ≥ 1 %) och som tidigare behandlats med åtminstone en kemoterapiregim. Patienter vars tumörer är positiva för mutationer i EGFR eller ALK ska även ha erhållit målstyrd behandling innan de behandlas med KEYTRUDA.

KEYTRUDA som kombinationsbehandling är indicerat för vuxna patienter med:

  • metastaserad NSCLC av icke-skivepiteltyp vars tumörer inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK i första linjen i kombination med platinabaserad kemoterapi och pemetrexed.
  • metastaserad NSCLC av skivepiteltyp i första linjen i kombination med karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel.

Klassiskt Hodgkins lymfom (cHL)

  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna och barn från 3 år med recidiverande eller refraktär klassiskt Hodgkins lymfom (cHL) som inte svarat på autolog stamcellstransplantation (ASCT) eller efterföljande minst två tidigare behandlingar då ASCT inte är ett behandlingsalternativ.

Urotelial cancer (UC)

  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer (UC) hos vuxna: som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi, eller som inte är lämpade för cisplatinbaserad kemoterapi och vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 10 enligt metoden combined positive score (CPS).

Skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC)

  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av recidiverande eller metastaserad HNSCC hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna (TPS ≥ 50 %) och progression under pågående eller efter avslutad platinabaserad kemoterapi.
  • KEYTRUDA som monoterapi eller i kombination med platinabaserad kemoterapi och 5-flurorouracil (5-FU) är indicerat som första linjens behandling av metastaserad eller recidiverande inoperabel HNSCC hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 1 enligt metoden CPS.

Njurcellscancer (RCC)

  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna med RCC vid ökad risk för recidiv efter nefrektomi eller efter nefrektomi och resektion av metastaserade lesioner.
  • KEYTRUDA i kombination med axitinib eller lenvatinib är indicerat som första linjens behandling av avancerad RCC hos vuxna.

Cancer som uppvisar hög mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) eller defekt mismatch repair (dMMR)

Kolorektalcancer (CRC)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för vuxna med CRC som uppvisar MSI-H eller dMMR i följande behandlingslinjer:

  • första linjens behandling av metastaserad CRC
  • behandling av inoperabel eller metastaserad CRC efter tidigare fluoropyrimidinbaserad kombinationsbehandling.

Icke-kolorektal cancer

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av följande tumörer som uppvisar MSI-H eller dMMR hos vuxna med:KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av följande tumörer som uppvisar MSI-H eller dMMR hos vuxna med:

  • avancerad eller recidiverande endometriecancer med sjukdomsprogression under eller efter tidigare platinabaserad behandling oavsett behandlingslinje, och som inte är kandidater för kurativ kirurgi eller strålning.
  • inoperabel eller metastaserad ventrikel-, tunntarms- eller gallvägscancer med sjukdomsprogression under eller efter åtminstone en tidigare behandling.

Esofaguscancer

  • KEYTRUDA i kombination med platinabaserad kemoterapi och fluoropyrimidin är indicerat som första linjens behandling av lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad esofaguscancer eller HER-2-negativt adenocarcinom i gastroesofageala övergången hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 10 enligt metoden CPS.

Trippelnegativ bröstcancer (TNBC)

  • KEYTRUDA i kombination med kemoterapi som neoadjuvant behandling, och därefter fortsatt som monoterapi för adjuvant behandling efter kirurgi, är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller tidigt stadie av trippelnegativ bröstcancer hos vuxna med hög risk för recidiv.
  • KEYTRUDA i kombination med kemoterapi är indicerat för behandling av lokalt recidiverande inoperabel eller metastaserad TNBC hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 10 enligt metoden CPS och som inte tidigare behandlats med kemoterapi för metastaserad sjukdom.

Endometriecancer (EC)

  • KEYTRUDA i kombination med lenvatinib är indicerat för behandling av avancerad eller recidiverande endometriecancer (EC) hos vuxna med sjukdomsprogression under eller efter tidigare platinabaserad behandling, oavsett behandlingslinje, och som inte är kandidater för kurativ kirurgi eller strålning.

Cervixcancer

  • KEYTRUDA i kombination med kemoterapi med eller utan bevacizumab är indicerat för behandling av kvarvarande, recidiverande eller metastaserad cervixcancer hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 1 enligt metoden CPS.

Adenokarcinom i ventrikel eller gastroesofageala övergången

  • KEYTRUDA i kombination med trastuzumab, fluoropyrimidin och platinabaserad kemoterapi är indicerat som första linjens behandling av lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad HER2-positiv adenokarcinom i ventrikel eller gastroesofageala övergången hos vuxna vars tumörer uttrycker PD L1 ≥ 1 enligt metoden CPS.

Dosering och administreringssätt: Behandling ska initieras och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av cancerbehandling. Om PD-L1-uttrycket specificeras i indikationen ska patienturvalet för behandling med KEYTRUDA baseras på tumöruttrycket av PD-L1, vilket bekräftas med en validerad testmetod. Om specificerat i indikationen ska patienturvalet för behandling med KEYTRUDA baseras på tumörstatus avseende MSI-H/dMMR, vilket bör bekräftas med en validerad testmetod.

Den rekommenderade dosen av KEYTRUDA för vuxna är antingen 200 mg var 3:e vecka eller 400 mg var 6:e vecka administrerat som en intravenös infusion under 30 minuter.

Den rekommenderade dosen av KEYTRUDA som monoterapi för pediatriska patienter från 3 år med cHL eller för patienter från 12 års ålder med melanom är 2 mg/kg kroppsvikt (upp till maximal dos på 200 mg), var 3:e vecka administrerat som en intravenös infusion under 30 minuter.

Patienter bör behandlas med KEYTRUDA till dess att sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet inträffar (och upp till maximal behandlingstid om det är specificerat för en indikation). Det rekommenderas att kliniskt stabila patienter med initialt tecken på sjukdomsprogression ska stå kvar på behandling till dess att sjukdomsprogress har bekräftats. För adjuvant behandling av melanom, NSCLC eller RCC ska KEYTRUDA administreras till och med sjukdomsrecidiv, oacceptabel toxicitet eller maximalt under ett års tid. För neoadjuvant och adjuvant behandling av TNBC ska patienter behandlas neoadjuvant i kombination med kemoterapi med 8 doser KEYTRUDA 200 mg var 3:e vecka eller 4 doser med 400 mg var 6:e vecka eller till sjukdomsprogression som omöjliggör komplett resektion eller oacceptabel toxicitet. Detta följs av adjuvant behandling med 9 doser KEYTRUDA 200 mg var 3:e vecka eller 5 doser KEYTRUDA 400 mg var 6:e vecka som monoterapi eller till recidiv eller oacceptabel toxicitet. Patienter med sjukdomsprogression som omöjliggör komplett resektion eller som får oacceptabel toxicitet relaterat till KEYTRUDA i kombination med kemoterapi vid neoadjuvant behandling ska inte få KEYTRUDA som monoterapi för adjuvant behandling.

Vid administrering av KEYTRUDA som en del av en kombinationsbehandling med intravenös kemoterapi ska KEYTRUDA administreras först. Se även förskrivningsinformationen för kemoterapierna och övriga läkemedel som administreras i kombination med KEYTRUDA.

Behandling med KEYTRUDA ska sättas ut permanent vid följande tillstånd:

  • Immunmedierade biverkningar av grad 4 eller återkommande grad 3
  • Pneumonit grad 3 eller 4, alternativt återkommande grad 2
  • Kolit grad 4, alternativt återkommande grad 3
  • Nefrit grad ≥ 3 med kreatinin >3 x ULN
  • Hepatit grad ≥ 3 med ASAT eller ALAT >5 x ULN eller totalbilirubin >3 x ULN. OBSERVERA: för patienter med RCC som behandlas med KEYTRUDA i kombination med axitinib med förhöjda leverenzymer, se produktresumé.
  • För patienter med levermetastaser som redan vid behandlingsstart har grad 2 förhöjning av ASAT eller ALAT och där ASAT eller ALAT ökar med ≥ 50 % under behandling och förhöjningen kvarstår ≥ 1 vecka
  • Hudreaktioner grad 4 eller bekräftad Stevens-Johnsons syndrom (SJS) eller toxisk epidermal nekrolys (TEN)
  • Myokardit, encefalit eller Guillain-Barrés syndrom av grad 3 eller 4
  • Infusionsrelaterade reaktioner grad 3 eller 4
  • Grad 4 immunmedierad toxicitet eller återkommande grad 3 med undantag av endokrinopatier som kontrolleras med hormonell substitutionsbehandling
  • Om dosen kortikosteroid inte kan sänkas till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag inom 12 veckor
  • Om en behandlingsrelaterad toxicitet inte återgår till grad 0-1 inom 12 veckor efter den senaste dosen av KEYTRUDA

Vid användning i kombination med lenvatinib ska ett eller båda läkemedlen avbrytas vid behov. Lenvatinib ska pausas, dosreduceras eller sättas ut i enlighet med förskrivningsinformationen för lenvatinib vid kombination med KEYTRUDA. Ingen dosreducering rekommenderas för KEYTRUDA.

KONTRAINDIKATIONER: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

Varningar och försiktighet: För påvisande av tumörens PD-L1-uttryck är det viktigt att välja en validerad och robust metod för att minimera antalet falskt negativa eller falskt positiva utfall.

De flesta immunmedierade biverkningar som förekom under behandling med KEYTRUDA var reversibla och hanterades med uppehåll i behandlingen med KEYTRUDA, administrering av kortikosteroider och/eller understödjande behandling. Immunmedierade biverkningar har också debuterat efter den sista dosen av KEYTRUDA.

För biverkningar som misstänks vara immunmedierade bör lämplig utvärdering utföras för att bekräfta etiologin eller utesluta andra orsaker. För patienter vars immunmedierade biverkningar inte kunde kontrolleras med kortikosteroider kan, baserat på begränsade data från kliniska studier, andra systemiska immunsuppressiva läkemedel övervägas. Immunmedierade biverkningar som förekommit i samband med behandling inkluderar pneumonit, kolit, hepatit, nefrit och endokrinopatier.

Långvarig hormonell substitutionsbehandling kan vara nödvändig i fall av immunmedierade endokrinopatier. Allvarliga immunmedierade hudbiverkningar har rapporterats hos patienter som fått KEYTRUDA. Fall av SJS och TEN, vissa med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som fått KEYTRUDA. Om SJS eller TEN bekräftas ska KEYTRUDA sättas ut permanent. Ytterligare kliniskt signifikanta, immunmedierade biverkningar, inklusive allvarliga fall och fall med dödlig utgång, har rapporterats i kliniska studier eller efter godkännandet. Fall av graft-versus-host disease (GVHD) och hepatisk venös ocklusiv sjukdom (VOD) har observerats hos patienter med cHL som genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) efter tidigare exponering för KEYTRUDA.

Avstötning av organtransplantat har rapporterats efter godkännandet för försäljning hos patienter som behandlas med PD-1-hämmare. Behandling med KEYTRUDA kan öka avstötningsrisken hos organtransplanterade patienter.

Hos patienter som genomgått allogen HSCT har akut GVHD, inklusive GVHD med dödlig utgång, rapporterats efter behandling med KEYTRUDA. Till dess att ytterligare data blir tillgänglig, bör noggrant övervägande av de potentiella fördelarna med HSCT och den eventuella ökade risken för transplantationsrelaterade komplikationer göras från fall till fall.

Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner, inklusive överkänslighetsreaktioner och anafylaxi, har rapporterats hos patienter som behandlats med KEYTRUDA.

KEYTRUDA i kombination med kemoterapi ska användas med försiktighet till patienter ≥ 75 år efter noggrant övervägande av det potentiella nytta-riskförhållandet på individuell basis. För användning av KEYTRUDA som adjuvant behandling av patienter med melanom har en trend mot ökad frekvens av svåra och allvarliga biverkningar hos patienter ≥ 75 år har observerats. Säkerhetsdata för KEYTRUDA som adjuvant behandling av patienter ≥ 75 år med melanom är begränsade.

Vid urotelial cancer ska läkaren innan insättning av behandling överväga den fördröjda effekten av KEYTRUDA hos patienter med sämre prognos som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi. Vid användning av KEYTRUDA i kombinationsbehandling för patienter med NSCLC och HNSCC är de observerade biverkningsfrekvenserna högre, vilket speglar bidragen från var och en av komponenterna.

När KEYTRUDA ges med axitinib, har högre frekvenser än väntat rapporterats av förhöjda ALAT och ASAT av grad 3 och 4 hos patienter med avancerad RCC. Det saknas direkt jämförande studier av säkerheten för KEYTRUDA i kombinationsbehandling mot KEYTRUDA som monoterapi.

Patientkort: Alla förskrivare av KEYTRUDA måste vara insatta i förskrivarformationen och behandlingsriktlinjerna avseende KEYTRUDA.
Förskrivaren måste diskutera riskerna med KEYTRUDA-behandling med patienten. Patienten ska förses med ett patientkort i samband med varje förskrivning.

Särskilda patientgrupper: Äldre; Ingen dosjustering behövs för patienter ≥ 65 år. Nedsatt njurfunktion; Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. KEYTRUDA har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion. Nedsatt leverfunktion; Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. KEYTRUDA har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion. Pediatrisk population; Säkerhet och effekt för KEYTRUDA för barn under 18 år har inte fastställts med undantag för pediatriska patienter med melanom eller cHL.

Biverkningar: KEYTRUDA förknippas oftast med immunmedierade biverkningar. De flesta av dessa, inklusive allvarliga biverkningar, gick i regress efter initiering av lämplig medicinsk behandling eller utsättande av KEYTRUDA. Säkerheten för KEYTRUDA som monoterapi har utvärderats hos 7 631 patienter med olika tumörtyper med avseende på fyra doser (2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka, 200 mg var 3:e vecka eller 10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka) i kliniska studier. I denna patientgrupp var de vanligaste biverkningarna trötthet (31 %), diarré (22 %) och illamående (20 %). Majoriteten av de biverkningar som rapporterades var av grad 1 eller 2 i allvarlighetshetsgrad. De allvarligaste biverkningarna som rapporterades för monoterapi var immunmedierade biverkningar och allvarliga infusionsrelaterade reaktioner.

Säkerheten för KEYTRUDA i kombination med kemoterapi har utvärderats i kliniska studier omfattande 3473 patienter med olika tumörtyper som fick 200 mg, 2 mg/kg kroppsvikt eller 10 mg/kg kroppsvikt av KEYTRUDA var 3:e vecka. De mest frekvent förekommande biverkningarna var anemi (54 %), illamående (54 %), trötthet (37 %), diarré (36 %), neutropeni (34 %), förstoppning (34 %), alopeci (32 %), kräkningar (29 %) och nedsatt aptit (28 %). Incidensen av biverkningar av grad 3-5 hos patienter med NSCLC var 67 % för kombinationsbehandling med KEYTRUDA och 66 % för enbart kemoterapi, för patienter med HNSCC var incidensen 85 % för kombinationsbehandling med KEYTRUDA och 84 % för kemoterapi tillsammans med cetuximab. För patienter med esofaguscancer var incidensen 86 % för  kombinationsbehandling med KEYTRUDA och 83 % för enbart kemoterapi, och för  patienter med TNBC var incidensen 80 % för kombinationsbehandling med KEYTRUDA och  77 % för enbart kemoterapi. För patienter med cervixcancer var incidensen 82 % för kombinationsbehandling med pembrolizumab och 75 % för enbart kemoterapi, med eller utan bevacizumab, för patienter med ventrikelcancer var incidensen 71 % för kombinationsbehandling med pembrolizumab (kemoterapi plus trastuzumab) och 65 % för kemoterapi plus trastuzumab.

Säkerheten för KEYTRUDA i kombination med axitinib eller lenvatinib vid avancerad RCC har utvärderats i kliniska studier med 1 456 patienter med avancerad RCC eller avancerad EC som fått 200 mg KEYTRUDA var 3:e vecka och antingen 5 mg axitinib två gånger dagligen eller 20 mg lenvatinib en gång dagligen, såsom lämpligt. I dessa patientpopulationer var de mest frekvent förekommande biverkningarna diarré (58 %), hypertoni (54 %), hypotyreos (46 %), trötthet (41 %), nedsatt aptit (40 %), illamående (40 %), artralgi (30 %), kräkningar (28 %), viktnedgång (28 %), dysfoni (28 %), buksmärta (28 %), proteinuri (27 %), palmar-plantar erytrodysestesi (26 %), hudutslag (26 %), stomatit (25 %), förstoppning (25 %), muskuloskeletal smärta (23 %), huvudvärk (23 %) och hosta (21 %). Incidensen av biverkningar grad 3-5 var 80 % för KEYTRUDA i kombination med antingen axitinib eller lenvatinib och 71 % för enbart sunitinib. För patienter med EC var incidensen av biverkningar grad 3-5 89 % för KEYTRUDA i kombination med lenvatinib och 73 % för enbart kemoterapi.

Följande mycket vanliga biverkningar rapporterades för ≥ 1 av 10 patienter:

Monoterapi: anemi, hypotyreos*, minskad aptit, huvudvärk, dyspné, hosta, diarré, buksmärta*, illamående, kräkning, förstoppning, hudutslag*, klåda*, muskuloskeletal smärta*, artralgi, trötthet, asteni, ödem*, pyrexi. Kombination med kemoterapi: neutropeni, anemi, trombocytopeni, leukopeni, hypotyreos*, hypokalemi, minskad aptit, sömnlöshet, perifer neuropati, huvudvärk, yrsel, dyspné, hosta, diarré, illamående, kräkning, buksmärta*, förstoppning, alopeci, hudutslag*, klåda*, muskuloskeletal smärta*, artralgi, myosit*, trötthet, asteni, pyrexi, , förhöjt ALAT/ASAT. Kombination med axitinib eller lenvatinib: infektion i urinvägarna,anemi, hypotyreos, minskad aptit, huvudvärk, förändrad smakuppfattning, hypertoni, dyspné, hosta, diarré, buksmärta*, illamående, kräkning, förstoppning, hudutslag*, klåda*, artralgi, muskuloskeletal smärta*, myosit*, smärta i extremiteter, trötthet, asteni, ödem*, pyrexi, förhöjt lipas, förhöjt ALAT/ASAT, förhöjt blodkreatinin.

Följande vanliga biverkningar rapporterades för 1-10 av 100 patienter:

Monoterapi: lunginflammation, trombocytopeni, neutropeni, lymfopeni, infusionsrelaterad reaktion*, hypertyreos, hyponatremi, hypokalemi, hypokalcemi, sömnlöshet, yrsel, perifer neuropati, letargi, förändrad smakuppfattning, torra ögon, hjärtarytmi inklusive förmaksflimmer, hypertoni, pneumonit*, kolit*, muntorrhet, hepatit*, allvarliga hudreaktioner*, hudrodnad, dermatit, torr hud, vitiligo*, eksem, alopeci, akneliknande utslag, smärta i extremiteter, myosit*, artrit*, influensaliknande symtom, frossa, förhöjt ASAT/ALAT, hyperkalcemi, förhöjda alkaliska fosfataser (ALP), förhöjd nivå av bilirubin i blodet, förhöjt blodkreatinin. Kombination med kemoterapi: lunginflammation, febril neutropeni, lymfopeni, infusionsrelaterad reaktion*, binjurebarksvikt*, tyreoidit*, hypertyreos*, hyponatremi, hypokalcemi, letargi, förändrad smakuppfattning, torra ögon, hjärtarytmi inklusive förmaksflimmer, hypertoni, pneumonit*, kolit*, muntorrhet, gastrit, hepatit*, allvarliga hudreaktioner*, hudrodnad, torr hud, akneliknande utslag, dermatit, eksem, smärta i extremiteter, artrit*, akut njurskada, ödem*, influensaliknande sjukdom, frossa, förhöjt blodkreatinin, förhöjda ALP, förhöjd nivå bilirubin i blodet, hyperkalcemi. Kombination med axitinib eller lenvatinib: lunginflammation, neutropeni, trombocytopeni, lymfopeni, leukopeni, infusionsrelaterad reaktion*, binjurebarksvikt*, hypertyreos, tyreoidit*, hyponatremi, hypokalemi, hypokalcemi, sömnlöshet, yrsel, perifer neuropati, letargi, torra ögon, hjärtarytmi inklusive förmaksflimmer, pneumonit*, kolit*, pankreatit*, gastrit, muntorrhet, hepatit*, allvarliga hudreaktioner*, dermatit, torr hud, hudrodnad, akneliknande utslag, alopeci, artrit*, nefrit*, influensaliknande sjukdom, frossa, förhöjt amylas, förhöjda ALP, hyperkalcemi, förhöjd nivå bilirubin i blodet.

*) Dessa termer representerar en grupp av relaterade händelser som beskriver ett medicinskt tillstånd snarare än en enstaka händelse.

Immunogenicitet: I kliniska studier med patienter som behandlades med KEYTRUDA 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka, 200 mg var 3:e vecka eller 10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka som monoterapi hade 36 (1,8 %) av 2 034 utvärderbara patienter positiva testsvar för behandlingsinducerade antikroppar mot KEYTRUDA, varav 9 (0,4%) patienter hade neutraliserande antikroppar mot KEYTRUDA. Det fanns inga tecken på förändrad farmakokinetisk profil eller säkerhetsprofil vid utveckling av anti- KEYTRUDA eller neutraliserande antikroppar.

Interaktioner: Inga formella farmakokinetiska interaktionsstudier har utförts med KEYTRUDA. Eftersom KEYTRUDA elimineras från cirkulationen genom katabolism förväntas inga metabola läkemedelsinteraktioner. Användning av systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel före start av KEYTRUDA bör undvikas på grund av potentiell påverkan på KEYTRUDA:s farmakodynamiska aktivitet och effekt.

Fertilitet, graviditet och amning: Det finns inga data från användning av KEYTRUDA hos gravida kvinnor. KEYTRUDA ska inte användas under graviditet såvida inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med KEYTRUDA. Fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod under behandling med KEYTRUDA och under minst 4 månader efter den sista dosen av KEYTRUDA. Det är okänt om KEYTRUDA utsöndras i bröstmjölk. Ett beslut bör fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med KEYTRUDA efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan. Inga kliniska data finns tillgängliga avseende eventuella effekter av KEYTRUDA på fertiliteten.

För fullständig information se fass.se

SE-KEY-00106 10/2023