Test för PD-L1

Onkologi - Keytruda - Test för PD-L1

2021-03-30
Vad finns det för olika test? Och kan man byta ut analyser för PD-L1 eller kan det leda till felklassificering av PD-L1-status för vissa patienter?

Att byta ut analyser för PD-L1 kan leda till felklassificering av PD-L1-status för vissa patienter1,2

Vid icke-småcellig lungcancer (NSCLC) är test för PD-L1 rutin, och ett sätt att individanpassa behandlingen. Alla analyser är dock olika, och tolkas på olika sätt, särskilt huruvida immunceller ska inkluderas i räkningen eller inte. Denna skillnad mellan olika test kan leda till felklassificering av PD-L1-status för vissa patienter om ett test byts ut mot ett annat.1,2 Ökad kunskap om hur vården bäst använder dessa olika immunhistokemiska (IHC) analyser är avgörande för att effektivisera och säkerställa genomtänkta beslut vid val av behandling, i synnerhet när det ställs krav om ett och samma PD-L1-test för alla läkemedel.1

KEYTRUDA® (pembrolizumab) är en humaniserad monoklonal antikropp riktad mot PD-1, som i monoterapi och i kombination med kemoterapi har visat en överlevnadsvinst för en stor grupp av patienter med metastaserad NSCLC, både med och utan PD-L1-uttryck.3-6

Idag är KEYTRUDA® godkänt som första linjens behandling för utvalda NSCLC-patienter. Terapeutiska indikationer för KEYTRUDA® vid NSCLC är i faktaruta 1. PD-L1-uttryck mätt som andel positiva celler med immunhistokemi (IHC) är ett etablerat rutintest för alla patienter med metastaserad NSCLC.7 Testet görs för att individanpassa behandlingen baserat på PD-L1-uttryck i tumören.1 Olika tester för PD-L1 och för IHC-analys har emellertid använts i studier för olika läkemedel; för nivolumab 28-8 (Dako), pembrolizumab 22C3 (Dako), durvalumab SP263 (Ventana), atezolizumab SP142 (Ventana) och för avelumab 73-10 (Dako).1,2

I praktiken innebär det att stratifieringen och urval av patientpopulation varierar, beroende på vilket test för PD-L1 och tillhörande immunohistokemiskt baserad analys (IHC) som används. Att enbart använda en typ av test och analys kan leda till en felaktig klassificering av PD-L1-uttryck för vissa patienter.1,2

Det är också viktigt att notera att tolkningen av PD-L1-positivitet hos patienter skiljer sig åt mellan de olika analyserna. I motsats till de andra analyserna av PD-L1 vid lungcancer är SP142 den enda som bedömer PD-L1-uttyck vid infärgning i immunceller.2

Skillnader mellan olika immunhistokemianalyser av PD-L1

Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparison Project (BP) är ett samarbete mellan läkemedelsbranschen och akademin. Projektet initierades för att tillhandahålla information om den analytiska och kliniska jämförbarheten mellan bedömningskriterier i de olika analyserna av immunhistokemi (ICH) av PD-L1-uttryck för immunceller (IC) och tumörceller (TC) som används i kliniska studier vid lungcancer.1,2

I den första delen av projektet (BP1) gjordes testningen på NSCLC-tumörcellsprover och bedömningen gjordes av tre patologer, medan i den andra delen (BP2) inhämtades resultaten från faktiska, kliniska lungcancerprover bedömda av 25 patologer.2

Även om flera olika cutoff-nivåer för PD-L1-uttryck användes i de kliniska prövningarna, lämnade företagen för dessa studier in en enda klinisk cutoff-nivå till denna jämförande analys. Klinisk cutoff-nivå för respektive analys: 28-8 och 22C3 (1%), SP263-analysen (25%) och för SP142-analysen (1% infärgade tumörceller och/eller 1% PD-L1-uttryck på tumörinfiltrerande immunceller (TC1/IC1)).1

Resultat från BP1 visade att tre av de fyra analyserna stämde mycket väl överens, medan den fjärde visade konsekvent färre infärgade tumörceller.1 Av de fyra analyserna: 22C3, 28-8, SP263 och SP142, visade sig den senare vara den med störst skillnad.1 Ingen statistisk analys har utförts på grund av studiens utformning (en genomförbarhetsstudie). Alla analyser uppvisade PD-L1-uttryck på immunceller (IC), men med större variation än uttryck på tumörceller (TC).1

Keytruda - Skillnader mellan olika immunhistokemianalyser av PD-L1

Jämförelse av analyser: Procentuell överensstämmelse i patientklassificering när analysresultat av immunhistokemisk färgning inte matchar/överensstämmer med klinisk cut-off-nivå. Källa Hirsch et al. 2016, Table 21

Jämförelsen i den andra delen (BP2) stärker bevisen för att analyserna 22C3, 28-8 och SP263 är utbytbara, och att SP142-analysen har en lägre sensitivitet för att bestämma PD-L1-uttryck på tumörcellerna, samt att 73-10-analysen som utvecklats för avelumab, har en högre sensitivitet jämfört med de andra analyserna.2

Resultaten från BP2, är i linje med BP1, och lyfter fram de betydande utmaningar som finns med att integrera immuncellsinfärgning i klinisk vardag.2 Med förbehållet att denna observation behöver bekräftas av andra studier, tyder resultaten på att de andra analyserna inte är kompatibla för att utvärdera immuncellsinfärgning baserat på SP142 antikroppens algoritm.2

Patologens roll är av stor betydelse

Enligt ESMO:s riktlinjer för NSCLC, ska patologerna förses med adekvata tumörprover för rutinmässig färgning, immunhistokemi (IHC) och molekylärgenetisk testning. Med ett systematiskt, nära och kontinuerligt samarbete mellan patologer och inremitterande klinker/onkologer, blir resultatet betydligt bättre än med blinda biopsier.7

Faktaruta 1: Terapeutiska indikationer för KEYTRUDA® vid NSCLC3

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med:

KEYTRUDA som kombinationsbehandling är indicerat för vuxna patienter med:

Faktaruta 2: Hur definierar MSD PD-L1-positivitet?

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med:

I kliniska prövningar med KEYTRUDA® vid metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC), definieras en hög nivå av PD-L1-uttryck som ett membranöst PD-L1-uttryck på ≥ 50 procent av tumörcellerna, oavsett intensitet i infärgning (Tumor Proportion Score (TPS) för PD-L1 ≥ 50 %)4. PD-L1-uttryck under en procent (TPS <1 %) indikerar att tumören är PD-L1-negativ.6 Enligt denna definition uttrycker cirka 23-28 procent av patienterna med metastaserad NSCLC en hög nivå av PD-L1.4

KEYNOTE-024 jämförde KEYTRUDA® som första linjens behandling vid metastaserad NSCLC, med prövarens/behandlade läkares val (investigator’s choice) av platinabaserad kemoterapi. Patienter med ett PD-L1-uttryck på 50 procent eller mer (TPS ≥ 50 % ) inkluderades.4

KEYNOTE-189 jämförde KEYTRUDA® i kombination med pemetrexed och platinabaserad kemoterapi som första linjens behandling av metastaserad NSCLC av icke-skivepiteltyp hos patienter utan mutationer i EGFR eller ALK, med enbart pemetrexed och platinabaserad kemoterapi. I studien inkluderades patienterna oavsett PD-L1- uttryck.5

KEYNOTE-407 jämförde KEYTRUDA® i kombination med karboplatin och paklitaxel eller nab-paklitaxel som första linjens behandling vid metastaserad NSCLC av skivepiteltyp, med karboplatin och paklitaxel eller nab-paklitaxel. Patienterna inkluderades oavsett PD-L1-uttryck.6

Faktaruta 3: Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparison Project

Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparison Project är ett samarbete mellan läkemedelsbranschen och akademin som initierades för att tillhandahålla information om den analytiska och kliniska jämförbarheten mellan fyra immunhistokemianalyser (ICH) av PD-L1-uttryck som används i kliniska studier av lungcancer. Syftet med projektet var att skapa en bättre förståelse för likheter och skillnader mellan de olika ICH-analyserna för att bättre kunna förstå deras tekniska prestanda.1

Projektet bestod av i två delar:

Faktaruta 4: Analyser som använts i Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparison Project

Keytruda - Faktaruta 4: Analyser som använts i Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparison Project

Källa Hirsch et al. 2016. Table 11

Faktaruta 5: Större variation vid immunfärgade immunceller än tumörceller

Frekvensdistributionsgrafer som redovisade andelen infärgade celler i procent för både tumörceller och immunceller vid varje analys enligt utvärdering av respektive patolog generades. Resultaten presenterades som ett medelvärde från varje patologs bedömning, samt samstämmiga linjer som visade det allmänna sambandet mellan analyserna.1

Keytruda - Faktaruta 5: Större variation vid immunfärgade immunceller än tumörceller

Analys som jämför andelen infärgade celler i procent för både tumörceller och immunceller, fall till fall, för varje analys. Datapunkter i grafen visar den genomsnittligt poängen från tre patologer för varje analys av varje fall. Överliggande punkter anger identiska värden. Ingen klinisk cut-off-nivå tillämpades. Färgade ”Best fit”-kurvor gör det möjligt att jämföra poäng mellan de fyra analyserna. Källa: Hirsch et al. 2016. Figure 21

Faktaruta 6: Uppdaterad analys från KEYNOTE-024

Behandling i första linjen med pembrolizumab i monoterapi gav en signifikant förbättring av OS och PFS jämfört med kemoterapi hos patienter med tidigare obehandlad, metastaserad NSCLC och högt PD -L1-uttryck (TPS ≥ 50 %).8

Keytruda - Faktaruta 6: Uppdaterad analys från KEYNOTE-024

aHazard ratio (pembrolizumab jämfört med ipilimumab) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model bBaserat på stratifierat log-rank test
Anpassat från Reck M. et al. 20164, Reck M. et al. 20198 och Brahmer et al. 20209

Faktaruta 7: Uppdaterad analys från KEYNOTE-189

Behandling i första linjen med pembrolizumab plus pemetrexed och platinabaserad kemoterapi gav en signifikant förbättring av OS och PFS jämfört med placebo plus pemetrexed och platinabaserad kemoterapi hos patienter med metastaserad icke-skivepitel-NSCLC, oberoende av PD-L1-uttryck. Viktigt i sammanhanget är att pembrolizumab-behandlade patienter hade en mer än dubbelt så hög ORR (48,0 %, 95 % KI 43,1-53,0) som patienter som fick placebo-kemoterapi (19,4 %, 95 % KI 14,2-25,5).5

Keytruda - Faktaruta 7: Uppdaterad analys från KEYNOTE-189

a Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model b Baserat på stratifierat log-rank test
Anpassat från Gadgeel S. et al. 20205, Gandhi L. et al. 20188 och SPC:en3

Faktaruta 8: Slutanalys från KEYNOTE-407

Behandling i första linjen med pembrolizumab plus karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel gav en signifikant förbättring av OS och PFS jämfört med placebo plus karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel hos patienter med metastaserad skivepitel-NSCLC, oberoende av PD-L1-uttryck.6

Keytruda - Faktaruta 8: Slutanalys från KEYNOTE-407

a Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model b Baserat på stratifierat log-rank test
Anpassat från Paz-Ares L. et al. 20206, Paz-Ares L. et al., 201811 och SPC:en3

Studiedesign från KEYNOTE-0243,4

Studiedesign från KN-189 (uppdaterat)3,5

Studiedesign från KN-407 (uppdaterat)3,6

Relaterat innehåll

Referenser

  1. Hirsch et al., PD-L1 Immunohistochemistry Assays for Lung Cancer: Results from Phase 1 of the Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparison Project, Journal of Thoracic Oncology 2016. 12(2): 208-222.
  2. Tsao MS et al., PD-L1 Immunohistochemistry Comparability Study in Real-Life Clinical Samples: Results of Blueprint Phase 2 Project, Journal of Thoracic Oncology 2018. 13(9): 1302-1311.
  3. KEYTRUDA SPC 2021/08
  4. Reck M et al., Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016. 375: 1823–1833.
  5. Gadgeel, S. et al., Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol, 2020.
  6. Paz-Ares L. et al. Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Patients With Metastatic Squamous NSCLC: Protocol-Specified Final Analysis of KEYNOTE-407. J Thorac Oncol. 2020
  7. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment, and follow-up†, ESMO Guidelines Committee, updated version published September 2019, esmo.org.
  8. Reck, M. et al. Updated analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab versus platinum-based chemotherapy for advanced non–small-cell lung cancer with PD-L1 tumor proportion score of 50% or greater. Journal of Clinical Oncology 37, 537–546 (2019).
  9. Brahmer J et al. ESMO 2020. KEYNOTE-024 5-year OS update: First line pembrolizumab vs platinum-based chemotherapy in patients with metastatic Non-Small-cell lung cancer and PD-L1 tumor proportion score ≥ 50 %.
  10. Gandhi L. et al. 2018. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non -Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018; 378:2078-2092
  11. Paz-Ares L. et al., 2018, Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer, NEJMN 2018; 379:2040-2051

Utvald säkerhetstext

KEYTRUDA® (pembrolizumab), 25 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. Antineoplastiska medel, PD-1/PDL-1-hämmare, L01FF02, Rx, Subventioneras ej, SPC 11/2022

Indikationer

Melanom
  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna och ungdomar från 12 års ålder med melanom i stadium IIB, IIC eller III efter total resektion.
  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna och ungdomar från 12 års ålder med avancerat (inoperabelt eller metastaserat) melanom.

Icke-småcellig lungcancer (NSCLC)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med:

  • metastaserad NSCLC i första linjen vars tumörer uttrycker PD L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna (tumor proportion score (TPS) ≥ 50 %) och som inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK.
  • lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC vars tumörer uttrycker PD L1 i ≥ 1 % av tumörcellerna (TPS ≥ 1 %) och som tidigare behandlats med åtminstone en kemoterapiregim. Patienter vars tumörer är positiva för mutationer i EGFR eller ALK ska även ha erhållit målstyrd behandling innan de behandlas med KEYTRUDA.

KEYTRUDA som kombinationsbehandling är indicerat för vuxna patienter med:

  • metastaserad NSCLC av icke-skivepiteltyp vars tumörer inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK i första linjen i kombination med platinabaserad kemoterapi och pemetrexed.metastaserad NSCLC av skivepiteltyp i första linjen i kombination med karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel.

Klassiskt Hodgkins lymfom (cHL)

  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna och barn från 3 år med recidiverande eller refraktär klassiskt Hodgkins lymfom (cHL) som inte svarat på autolog stamcellstransplantation (ASCT) eller efterföljande minst två tidigare behandlingar då ASCT inte är ett behandlingsalternativ.

Urotelial cancer (UC)

  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer (UC) hos vuxna: som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi, eller som inte är lämpade för cisplatinbaserad kemoterapi och vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 10 enligt metoden combined positive score (CPS).

Skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC)

  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av recidiverande eller metastaserad HNSCC hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna (TPS ≥ 50 %) och progression under pågående eller efter avslutad platinabaserad kemoterapi.
  • KEYTRUDA som monoterapi eller i kombination med platinabaserad kemoterapi och 5‑fluorouracil (5‑FU) är indicerat som första linjens behandling av metastaserad eller recidiverande inoperabel HNSCC hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 1 enligt CPS

Njurcellscancer (RCC)

  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna med RCC vid ökad risk för recidiv efter nefrektomi eller efter nefrektomi och resektion av metastaserande lesioner hos vuxna.
  • KEYTRUDA i kombination med axitinib eller lenvatinib är indicerat som första linjens behandling av avancerad RCC hos vuxna.

Cancer som uppvisar hög mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) eller defekt mismatch repair (dMMR)

Kolorektalcancer (CRC)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för vuxna med CRC som uppvisar MSI-H eller dMMR i följande behandlingslinjer:

  • första linjens behandling av metastaserad CRC.
  • behandling av inoperabel eller metastaserad CRC efter tidigare fluoropyrimidinbaserad kombinationsbehandling.

Icke-kolorektal cancer

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av följande tumörer som uppvisar MSI-H eller dMMR hos vuxna med:

  • avancerad eller recidiverande endometriecancer med sjukdomsprogression under eller efter tidigare platinabaserad behandling oavsett behandlingslinje, och som inte är kandidater för kurativ kirurgi eller strålning.
  • inoperabel eller metastaserad ventrikel-, tunntarms- eller gallvägscancer med sjukdomsprogression under eller efter åtminstone en tidigare behandling.

Esofaguscancer

  • KEYTRUDA i kombination med platinabaserad kemoterapi och fluoropyrimidin är indicerat som första linjens behandling av lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad esofaguscancer eller HER-2-negativt adenocarcinom i gastroesofageala övergången hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 10 enligt metoden CPS.

Trippelnegativ bröstcancer (TNBC)

  • KEYTRUDA i kombination med kemoterapi som neoadjuvant behandling, och därefter fortsatt som monoterapi för adjuvant behandling efter kirurgi, är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller tidigt stadie av trippelnegativ bröstcancer hos vuxna med hög risk för recidiv.● KEYTRUDA i kombination med kemoterapi är indicerat för behandling av lokalt recidiverande inoperabel eller metastaserad TNBC hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 10 enligt metoden CPS och som inte tidigare behandlats med kemoterapi för metastaserad sjukdom.

Endometriecancer (EC)

  • KEYTRUDA i kombination med lenvatinib är indicerat för behandling av avancerad eller recidiverande endometriecancer (EC) hos vuxna med sjukdomsprogression under eller efter tidigare platinabaserad behandling, oavsett behandlingslinje, och som inte är kandidater för kurativ kirurgi eller strålning.

Cervixcancer

  • KEYTRUDA i kombination med kemoterapi med eller utan bevacizumab är indicerat för behandling av kvarvarande, recidiverande eller metastaserad cervixcancer hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 1 enligt metoden CPS.

KONTRAINDIKATIONER: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHET

  • Immunrelaterade biverkningar, inklusive allvarliga fall och fall med dödlig utgång, har förekommit hos patienter som fått KEYTRUDA. Vid förekomst av immunrelaterade biverkningar ska nödvändiga åtgärder vidtas enligt anvisningar i produktresumén.
  • Hos patienter som genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) har akut GVHD, inklusive GVHD med dödlig utgång, rapporterats efter behandling med KEYTRUDA.KEYTRUDA i kombination med kemoterapi ska användas med försiktighet till patienter ≥ 75 år efter noggrant övervägande av det potentiella nytta-riskförhållandet på individuell basis.
  • Vid urotelial cancer ska läkaren innan insättning av behandling överväga den fördröjda effekten av KEYTRUDA hos patienter med sämre prognos som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi.

INTERAKTIONER:Användning av systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel före start av KEYTRUDA bör undvikas på grund av potentiell påverkan på KEYTRUDA:s farmakodynamiska aktivitet och effekt.

För fullständig information se www.fass.se

SE-KEY-00105 11/2022