NSCLC av skivepiteltyp – en unik undergrupp

Keytruda - NSCLC-skivepiteltyp

2022-05-16
Vilka behandlingsresultat kan man förvänta sig för denna undergrupp som är associerad med en mer svårbehandlat profil än NSCLC av icke-skivepiteltyp.

Sedan immunterapi i monoterapi har ersatt kemoterapi som första linjens behandling vid högt PD-L1-uttryck, har studier visat att kombinationsbehandling med KEYTRUDA® och platinabaserad kemoterapi gav en överlevnadsvinst jämfört med enbart kemoterapi för patienter med metastaserad NSCLC.1,2,12

NSCLC av skivepiteltyp står för cirka 25-30 % av all NSCLC.3 Denna undergrupp av NSCLC är associerad med kortare överlevnad och en mer svårbehandlad profil än NSCLC av icke-skivepiteltyp. Historiskt har patienter som diagnostiserats med NSCLC av skivepiteltyp haft en dyster prognos och det har funnits ett stort ouppfyllt behov av nya behandlingsalternativ.4,5,6

Ouppfyllda behov för patientgruppen med skivepitelcancer

NSCLC av skivepiteltyp är en unik undergrupp.5 Dessutom har avsaknaden av mutationer i EGFR/ALK lämpade för målinriktad behandling historiskt sett inneburit att behandlingen av NSCLC av skivepiteltyp har begränsats till konventionell kemoterapi.4,6

Dessutom skapar NSCLC av skivepiteltyp terapeutiska utmaningar kopplade till patientdemografin (drabbar äldre patienter), tumörens fysiska lokalisering i bröstkorgen och metastaseringsmönstret, vilka kan äventyra behandlingsstrategin och förvärra biverkningarna.7 Vidare föreligger ett starkt samband med rökning, vilket ger en högre incidens av komorbiditeter, inklusive kronisk obstruktiv lungsjukdom.5 Alla dessa faktorer kan leda till sämre performance status (PS) hos patienterna, vilket i sin tur är förenat med sämre överlevnadsutfall.5

KEYTRUDA® (pembrolizumab) i kombination med platinabaserad kemoterapi till patienter med NSCLC av skivepiteltyp

Resultaten från fas III-studien KEYNOTE-407 ledde till att KEYTRUDA® i kombination med kemoterapi godkändes som behandling i första linjen för patienter med metastaserad NSCLC av skivepitel-typ.8,9

I KEYNOTE-407 (co-primära effektmått var OS och PFS) randomiserades 559 patienter med tidigare obehandlad metastaserad skivepitel-NSCLC till att som behandling i första linjen få KEYTRUDA® plus karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel (N=278) eller placebo plus karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel (N=281).6

I den uppdaterade analysen av studien (median uppföljningstid 14,3 månader) visade en signifikant reduktion av risken för död på 29 % och median OS var 17,1 månader vs 11,6 månader [HR 0,71, 95% KI 0,58-0,88; p=0,0006] i KEYTRUDA®-armen jämfört med placeboarmen.1

Median OS för de med PD-L1 uttryck (TPS ≥ 1 %) var 18,9 månader (95% KI 14,0-22,2) jämfört med 12,8 månader (95% KI 9,5-14,7) i kemoterapiarmen och median OS for gruppen med negativt PD-L1 uttryck (TPS < 1 %) var 15,0 månader (95 % KI 13,2-19,4) jämfört med 11,0 månader (95% KI 8,7-13,8) i kemoterapiarmen.1

Vidare var andelen patienter med objektiv responsfrekvens (ORR) signifikant högre i KEYTRUDA®-armen jämfört med kemoterapiarmen: 63 % (95% KI 57-68) vs 38 % (95% KI 33-44); p<0,0001.8

KEYTRUDA® (pembrolizumab) i kombination med platinabaserad kemoterapi till patienter med NSCLC av skivepiteltyp

Figur 1: Total överlevnad (OS) i hela populationen, KEYNOTE-407 studien
Kaplan-Meier-analys av total överlevnad (OS) i hela populationen. CI: konfidensinterval (KI), HR: riskkvot.
Bearbetad från Paz-Ares, L. et al. 20201,8

Resultat per PD-L1 uttryck

Det är värt att notera att OS, PFS och ORR var bättre i KEYTRUDA®-armen jämfört med kemoterapi-armen, inte enbart i den totala populationen utan också i de undergrupper som definierades beroende på PD-L1-uttryck. Resultaten visade att patienter med PD-L1 uttryck (TPS ≥ 1 %) (N=353) fick en 50 % reducerad risk för sjukdomsprogression (PFS, HR = 0,50; 95% KI 0,39-0,63) och en reduktion av risken för död på 33 % (HR = 0,67; 95% KI 0,51-0,87). For patienter utan PD-L1-uttryck (TPS < 1 %) (N=194) visade resultaten en 33 % reducerad risk för sjukdomsprogression (PFS, HR = 0,67; 95 % KI: 0,49-0,91) och en reduktion av risken för död på 21 % (HR = 0,79; 95 % KI: 0,56-1,11), även om den sistnämnda analysen inte omfattade tillräckliga data för att påvisa en statistiskt signifikant skillnad.1

På samma sätt sågs den förbättrade ORR i alla grupper av PD-L1: Av patienterna med PD-L1 uttryck (TPS ≥ 1 %) fick 59 % i KEYTRUDA®-armen ett objektivt svar vs. 37 % i placeboarmen. For gruppen utan PD-L1 uttryck (TPS < 1 %): 67% vs. 41 %.1 Resultaten är i tabell 1.

Keytruda - Resultat per PD-L1 uttryck

Tabell 1: Effektmått från KEYNOTE-407 studien
*Ingen statistisk analys utförd
Baserad på data från Paz-Ares, L. et al. 20201 och KEYTRUDA® SPC 01/20228

Säkerhetsprofilen

Incidensen av biverkningar av grad 3-5 hos patienter med NSCLC var 67 % för kombinationsbehandling med pembrolizumab och 66 % för enbart kemoterapi. I linje med interimsanalysen var de vanligaste biverkningar anemi, alopeci, neutropeni och illamående. Som förväntat är immunmedierade biverkningar vanligare med KEYTRUDA®: De rapporterades hos 35,3 % (N=98) respektive 8,9 % (N=25) i KEYTRUDA®- respektive placebo+kemo-armen. Ingen statistisk analys har utförts för jämförelsen av biverkningsprofilen.1,6,8

Keytruda - Säkerhetsprofilen

*Gäller fler indikationer
Baserad på Paz-Ares, L. et al. 2020; tabell 31 och KEYTRUDA® SPC 01/20228

De biverkningar som förekom under studien var konsistenta med de som är associerade med de enskilda komponenterna i behandlingen. Studien har visat att biverkningsprofilen fortsatt är hanterbar vid kombination av KEYTRUDA® med kemoterapi.1

Kliniska riktlinjer från ESMO för ett bredare spektrum av NSCLC-patienter

ESMO:s riktlinjer för klinisk praxis, uppdaterad i september 2020, slog fast att en kombination av immunterapi och platinabaserad kemoterapi som första linjens behandling bör vara en av standardbehandlingarna för patienter metastaserad NSCLC (PS 0-1). Detta har lett till flera behandlingsalternativ för patienter med skivepitelcancer.9

Innan immunterapi introducerades, var första linjens behandling för patienter med avancerad NSCLC utan någon EGFR/ALK-förändring oftast begränsad till platinabaserad kemoterapi.2,10 På den tiden var 1- och 5-årsöverlevnaden för patienter med avancerad NSCLC endast 16 % respektive 2 %.11

Sedan KEYTRUDA® godkändes av europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) 2015 har KEYTRUDA® idag flera indikationer inom en rad olika cancerformer, inklusive lungcancer.8 Efter att KEYTRUDA® i monoterapi ersatte enbart kemoterapi som en av standardbehandlingarna i första linjen för NSCLC-patienter med högt PD-L1-uttryck (TPS ≥ 50 %) (ESMO-MCBSa-poäng = 5) har studier nu visat att kombinationen av KEYTRUDA® och kemoterapi kan vara till nytta för alla PD-L1-undergrupper.9

Baserat på resultaten från KEYNOTE-407 har ESMO:s riktlinjekommitté dragit slutsatsen att KEYTRUDA® plus karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel är ett av standardvalen för patienter med metastaserad skivepitel-NSCLC (ESMO-MCBS-poäng = 4).9 Dessutom utgör KEYTRUDA® i kombination med pemetrexed och platinabaserad kemoterapi första linjens ett av standardbehandlingarna för patienter med metastaserad NSCLC av icke-skivepiteltyp, baserat på resultaten från KEYNOTE-189 studien (ESMO-MCBS-poäng = 4).9 Även det nationella vårdprogrammet för lungcancer har tagit likande ställning i: ” Vid avsaknad av behandlingsprediktiva tumörgenetiska markörer rekommenderas kombinationsbehandling med platinumbaserad cytostatika och immunterapi.12

aESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS) är ett verktyg som hjälper till att prioritera läkemedel inom cancervården. ESMO-MCBS-skalan använder en rationell, strukturerad och konsistent strategi för att ta fram en relativ rankning av storleken på den kliniskt betydelsefulla nytta som kan förväntas från en ny anticancerbehandling. De högsta graderna i ESMO-MCBS i en icke-kurativ situation är 5 och 4, vilka indikerar en väsentlig storlek på den kliniska nyttan.13

Faktaruta 1: Terapeutiska indikationer för KEYTRUDA® vid NSCLC12

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med:

KEYTRUDA som kombinationsbehandling är indicerat för vuxna patienter med:

Faktaruta 2: Slutanalys från KEYNOTE-407

Behandling i första linjen med pembrolizumab plus karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel gav en signifikant förbättring av OS och PFS jämfört med placebo plus karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel hos patienter med metastaserad skivepitel-NSCLC.1

Keytruda - Faktaruta 2: Slutanalys från KEYNOTE-407

a Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model b Baserat på stratifierat log-rank test
Anpassat från Paz-Ares L et al. 20201 och Paz-Ares et al., 20186

Studiedesign från KN-407 (slutanalys)1,8

Studie: En randomiserad, dubbelblind fas 3-prövning. Randomiseringen stratifierades efter TPS (tumour proportion score) för PD-L1 (≥ 1 % jämfört med < 1 %, där TPS är den procentandel tumörceller som visar PD-L1-färgning av membranet och < 1 % betraktas som PD-L1-negativ), valet av taxan (paklitaxel jämfört med nab-paklitaxel) och geografisk rekryteringsregion. Population: 559 patienter med obehandlad, metastaserad skivepitel-NSCLC. Intervention: I förhållandet 1:1 fick patienterna 200 mg pembrolizumab eller placebo i form av koksaltlösning i upp till 35 cykler. Alla patienter fick dessutom karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel (paklitaxel bundet till nanopartiklar av albumin) under de första 4 cyklerna. Behandlingstid: Alla behandlingar gavs intravenöst i 3-veckorscykler. Den tilldelade behandlingen fortsatte till radiografisk sjukdomsprogression, uppträdande av oacceptabla toxiska effekter, en prövares beslut att avbryta behandlingen eller att patienten återkallade sitt samtycke. Primärt effektmått: De primära effektmåtten var totalöverlevnad (OS) och progressionsfri överlevnad (PFS).

Relaterat innehåll

Referenser

  1. Paz-Ares, L. et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Patients With Metastatic Squamous NSCLC: Protocol-Specified Final Analysis of KEYNOTE-407. in Journal of Thoracic Oncology vol. 15 1657-1669 (Elsevier Inc, 2020).
  2. Gadgeel, S. et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 38, 1505-1517 (2020).
  3. Zappa, C. & Mousa, S. A. Non-small cell lung cancer: Current treatment and future advances. Translational Lung Cancer Research 5, 288-300 (2016).
  4. Soldera, S. V. & Leighl, N. B. Update on the treatment of metastatic squamous non-small cell lung cancer in new era of personalized medicine. Frontiers in Oncology vol. 7 (2017).
  5. Socinski, M. A. et al. Current and Emergent Therapy Options for Advanced Squamous Cell Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology vol. 13 165-183 (2018).
  6. Paz-Ares, L. et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine 379, 2040-2051 (2018).
  7. Zhang, Y. C., Zhou, Q. & Wu, Y. L. Emerging challenges of advanced squamous cell lung cancer. ESMO Open 1, (2016).
  8. KEYTRUDA® SPC 01/2022.
  9. Planchard, D. et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol https://www.esmo.org/content/download/227453/3874538/1/ESMO-CPG-mNSCLC-18SEPT2019.pdf (2019).
  10. Leonetti, A. et al. Molecular basis and rationale for combining immune checkpoint inhibitors with chemotherapy in non-small cell lung cancer. Drug Resistance Updates 46, 100644 (2019).
  11. Cetin, K., Ettinger, D. S., Hei & O’Malley, C. Survival by histologic subtype in stage IV nonsmall cell lung cancer based on data from the Surveillance, Epidemiology and End Results Program. Clinical Epidemiology 3, 139 (2011).
  12. Nationellt vårdprogram för lungcancer, 2021 – RCC. https://cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/lunga-och-lungsack/vardprogram/.
  13. European Society for Medical Oncology. ESMO-MCBS Booklet: A tool to assist in the prioritisation of medicines in cancer care. www.esmo.org.

Utvald säkerhetstext

KEYTRUDA® (pembrolizumab), 25 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. Antineoplastiska medel, PD-1/PDL-1-hämmare, L01FF02, Rx, Subventioneras ej, SPC 11/2022

Indikationer

Melanom
  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna och ungdomar från 12 års ålder med melanom i stadium IIB, IIC eller III efter total resektion.
  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna och ungdomar från 12 års ålder med avancerat (inoperabelt eller metastaserat) melanom.

Icke-småcellig lungcancer (NSCLC)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med:

  • metastaserad NSCLC i första linjen vars tumörer uttrycker PD L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna (tumor proportion score (TPS) ≥ 50 %) och som inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK.
  • lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC vars tumörer uttrycker PD L1 i ≥ 1 % av tumörcellerna (TPS ≥ 1 %) och som tidigare behandlats med åtminstone en kemoterapiregim. Patienter vars tumörer är positiva för mutationer i EGFR eller ALK ska även ha erhållit målstyrd behandling innan de behandlas med KEYTRUDA.

KEYTRUDA som kombinationsbehandling är indicerat för vuxna patienter med:

  • metastaserad NSCLC av icke-skivepiteltyp vars tumörer inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK i första linjen i kombination med platinabaserad kemoterapi och pemetrexed.metastaserad NSCLC av skivepiteltyp i första linjen i kombination med karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel.

Klassiskt Hodgkins lymfom (cHL)

  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna och barn från 3 år med recidiverande eller refraktär klassiskt Hodgkins lymfom (cHL) som inte svarat på autolog stamcellstransplantation (ASCT) eller efterföljande minst två tidigare behandlingar då ASCT inte är ett behandlingsalternativ.

Urotelial cancer (UC)

  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer (UC) hos vuxna: som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi, eller som inte är lämpade för cisplatinbaserad kemoterapi och vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 10 enligt metoden combined positive score (CPS).

Skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC)

  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av recidiverande eller metastaserad HNSCC hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna (TPS ≥ 50 %) och progression under pågående eller efter avslutad platinabaserad kemoterapi.
  • KEYTRUDA som monoterapi eller i kombination med platinabaserad kemoterapi och 5‑fluorouracil (5‑FU) är indicerat som första linjens behandling av metastaserad eller recidiverande inoperabel HNSCC hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 1 enligt CPS

Njurcellscancer (RCC)

  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna med RCC vid ökad risk för recidiv efter nefrektomi eller efter nefrektomi och resektion av metastaserande lesioner hos vuxna.
  • KEYTRUDA i kombination med axitinib eller lenvatinib är indicerat som första linjens behandling av avancerad RCC hos vuxna.

Cancer som uppvisar hög mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) eller defekt mismatch repair (dMMR)

Kolorektalcancer (CRC)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för vuxna med CRC som uppvisar MSI-H eller dMMR i följande behandlingslinjer:

  • första linjens behandling av metastaserad CRC.
  • behandling av inoperabel eller metastaserad CRC efter tidigare fluoropyrimidinbaserad kombinationsbehandling.

Icke-kolorektal cancer

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av följande tumörer som uppvisar MSI-H eller dMMR hos vuxna med:

  • avancerad eller recidiverande endometriecancer med sjukdomsprogression under eller efter tidigare platinabaserad behandling oavsett behandlingslinje, och som inte är kandidater för kurativ kirurgi eller strålning.
  • inoperabel eller metastaserad ventrikel-, tunntarms- eller gallvägscancer med sjukdomsprogression under eller efter åtminstone en tidigare behandling.

Esofaguscancer

  • KEYTRUDA i kombination med platinabaserad kemoterapi och fluoropyrimidin är indicerat som första linjens behandling av lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad esofaguscancer eller HER-2-negativt adenocarcinom i gastroesofageala övergången hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 10 enligt metoden CPS.

Trippelnegativ bröstcancer (TNBC)

  • KEYTRUDA i kombination med kemoterapi som neoadjuvant behandling, och därefter fortsatt som monoterapi för adjuvant behandling efter kirurgi, är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller tidigt stadie av trippelnegativ bröstcancer hos vuxna med hög risk för recidiv.● KEYTRUDA i kombination med kemoterapi är indicerat för behandling av lokalt recidiverande inoperabel eller metastaserad TNBC hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 10 enligt metoden CPS och som inte tidigare behandlats med kemoterapi för metastaserad sjukdom.

Endometriecancer (EC)

  • KEYTRUDA i kombination med lenvatinib är indicerat för behandling av avancerad eller recidiverande endometriecancer (EC) hos vuxna med sjukdomsprogression under eller efter tidigare platinabaserad behandling, oavsett behandlingslinje, och som inte är kandidater för kurativ kirurgi eller strålning.

Cervixcancer

  • KEYTRUDA i kombination med kemoterapi med eller utan bevacizumab är indicerat för behandling av kvarvarande, recidiverande eller metastaserad cervixcancer hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 1 enligt metoden CPS.

KONTRAINDIKATIONER: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHET

  • Immunrelaterade biverkningar, inklusive allvarliga fall och fall med dödlig utgång, har förekommit hos patienter som fått KEYTRUDA. Vid förekomst av immunrelaterade biverkningar ska nödvändiga åtgärder vidtas enligt anvisningar i produktresumén.
  • Hos patienter som genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) har akut GVHD, inklusive GVHD med dödlig utgång, rapporterats efter behandling med KEYTRUDA.KEYTRUDA i kombination med kemoterapi ska användas med försiktighet till patienter ≥ 75 år efter noggrant övervägande av det potentiella nytta-riskförhållandet på individuell basis.
  • Vid urotelial cancer ska läkaren innan insättning av behandling överväga den fördröjda effekten av KEYTRUDA hos patienter med sämre prognos som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi.

INTERAKTIONER:Användning av systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel före start av KEYTRUDA bör undvikas på grund av potentiell påverkan på KEYTRUDA:s farmakodynamiska aktivitet och effekt.

För fullständig information se www.fass.se

SE-KEY-00105 11/2022