Icke skivepiteltyp: Kombinationsbehandling med kemoterapi

Keytruda - Kombinationsbehandling kemoterapi

2022-02-07
Flera år har gått sedan studien KEYNOTE-189 startade och slutdata finns nu tillgänglig. Hur ser resultaten ut i denna finala analys med långtidsuppföljning?

KEYTRUDA® (pembrolizumab) i kombination med kemoterapi har visat ge signifikant överlevnadsvinst vid metastaserad NSCLC av icke-skivepiteltyp – även till patienter utan PD-L1-uttryck1

Slutdata från den randomiserade fas 3-studien KEYNOTE-189 på patienter med metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) av icke-skivepiteltyp visade positiva resultat: KEYTRUDA® (pembrolizumab) i kombination med pemetrexed och platinabaserad kemoterapi visade en signifikant överlevnadsvinst (OS) och progressionsfri överlevnadsvinst (PFS) i alla undergrupper av patienter jämfört med enbart kemoterapi. Vinsterna sågs även hos patienter utan PD-L1-uttryck (tumor proportion score (TPS) < 1 %).1,2 Det är värt att notera att biverkningsprofilen var hanterbar med denna kombinationsregim.1

Långtidsuppföljning visade att median-OS och -PFS är nästan dubbelt så långa med KEYTRUDA® plus kemoterapi1

KEYNOTE-189-studien omfattade 616 patienter med tidigare obehandlad metastaserad icke-skivepitel-NSCLC och undersökte effekten av KEYTRUDA® i kombination med pemetrexed plus cisplatin eller karboplatin (behandlingsarmen, N= 410) jämfört med placebo och samma kemoterapiregim (placeboarmen, N=206).1

Med en medianuppföljningstid på 18,8 månader var risken för död signifikant reducerad med 44 % i behandlingsarmen, och man såg en median-OS på 22,0 vs 10,6 månader (HR = 0,56; p < 0,00001) vid jämförelse med placeboarmen. Dessutom var risken för sjukdomsprogression signifikant reducerad med 51 % i behandlingsarmen, jämfört med placeboarmen (HR = 0,49; p < 0,00001).2 Vidare var andelen patienter med ett objektivt svar (ORR) signifikant högre (48 % vs 20 %, p < 0,0001) i behandlingsarmen jämfört med placeboarmen.2

Långtidsuppföljning visade att median-OS och -PFS är nästan dubbelt så långa med KEYTRUDA® plus kemoterapi

Figur 1: Kaplan-Meier-analys av överlevnadsvinst (OS) per behandlingsarm i KEYNOTE-189-studien.
HR: riskkvot, CI: konfidensintervall. Bearbetad från SPC:n.

Det är värt att notera att effekten på OS och PFS var signifikant både i den totala populationen och i alla subgrupper av PD-L1 uttryck: Risken för död var signifikant reducerad med 49 % (HR = 0,51; 95 % KI: 0,36-0,71) och risken för sjukdomsprogression signifikant reducerad med 33 % (HR = 0,67; 95 % CI: 0,49-0,93) hos patienter utan PD-L1-uttryck (TPS < 1 %) (N=190).2

Keytruda - Tabell 1: Median-OS och Median-PFS i den totala populationen och i alla strata av PD-L1 uttryck.

aKEYTRUDA® (pembrolizumab) + kemoterapi (n = 405) vs. placebo + kemoterapi (n = 202)
bKEYTRUDA® (pembrolizumab) + kemoterapi (n = 132) vs. placebo + kemoterapi (n = 70)
cKEYTRUDA® (pembrolizumab) + kemoterapi (n = 128) vs. placebo + kemoterapi (n = 58)
dKEYTRUDA® (pembrolizumab) + kemoterapi (n = 127) vs. placebo + kemoterapi (n = 63)

Tabell 1: Median-OS och Median-PFS i den totala populationen och i alla strata av PD-L1 uttryck.
Baserad på data från uppdaterad analys av KEYNOTE-189, Riskkvot baserad på stratifierad Cox proportional hazard model. Bearbetad från Gadgeel S. et al. 20201

Överlevnadsvinst trots hög crossover-frekvens

Patienter som fick placebo kunde korsa över till KEYTRUDA® i monoterapi vid tidpunkten för sjukdomsprogression. Den överlevnadsvinst som sågs med tillägg av KEYTRUDA® uppträdde trots det faktum att 53,9 % (111 av 206) av patienterna i placeboarmen senare fick anti-PD-L1-behandling, inklusive 40,8 % (84 av 206) av patienterna som korsade över till KEYTRUDA® i monoterapi.1

Överlevnadsvinst hos patienter med lever- och hjärnmetastaser vid baseline

Metastasering till lever och hjärna förekommer frekvent vid avancerad NSCLC och är förenad med dålig prognos.1 Vid baseline hade 16,1 % (n=66) respektive 17,8 % (n=73) av patienterna i KEYTRUDA®-armen lever- respektive hjärnmetastaser, jämfört med 23,8 % (n=49) respektive 17,0 % (n=35) i placeboarmen. Liksom i den totala populationen sågs en överlevnadsvinst med KEYTRUDA® jämfört med placebo i undergrupperna av patienter med levermetastaser (n=115): Median-OS på 12,6 vs 6,6 månader (HR = 0,62; 95% KI 0,39-0,98) och hjärnmetastaser (n=108): Median-OS på 19,2 vs 7,5 månader (HR = 0,41; 95% KI 0,24-0,67).1

Jämförbara biverkningsprofiler*

Säkerheten i den andra analysen var konsistenta med dem från interimsanalysen och visade att kombinationen av KEYTRUDA® och pemetrexed-platinabaserad kemoterapi hade en jämförbar säkerhetsprofil med kontrollarmen.1 Jämförbara andelar av patienterna upplevde biverkningar (AE): 99,8 % (n=404) i behandlingsarmen jämfört med 99,0 % (n=200) i placeboarmen. De vanligaste AE i båda grupperna fortsatte att vara illamående, anemi, trötthet och förstoppning. Som förväntat var immunmedierade AE mer frekventa med KEYTRUDA® än i placebogruppen (26,4 % vs 12,9 %).1

Keytruda - Jämförbara biverkningsprofiler

Tabell 2: Biverkningar. Baserad på data från uppdaterad analys av KEYNOTE-189.
Bearbetad från Gadgeel et al. 2020.1
* Ingen statistisk analys har utförts för jämförelsen av biverkningsprofilen.

Genomslag för KEYTRUDA® plus pemetrexed-platinabaserad kemoterapi

Innan immunterapi introducerades, var första linjens behandling för patienter med avancerad NSCLC utan någon EGFR/ALK-förändring oftast begränsad till platinabaserad kemoterapi.1

Sedan dess har resultaten från fas 3-studien KEYNOTE-024 etablerat KEYTRUDA® i monoterapi som ett första linjens standardbehandlingsalternativ för patienter med högt PD-L1 uttryck (TPS ≥ 50 %) och utan EGFR/ALK-förändringar.3

Dessutom efter det att KEYTRUDA® ersatt kemoterapi som standardbehandling för patienter med högt PD-L1 uttryck (TPS ≥ 50 %), har studierna KEYNOTE-189 och KEYNOTE-407 visat att KEYTRUDA® i kombination med pemetrexed- och platinabaserad kemoterapi kan ge överlevnadsvinster för patienter med metastaserad NSCLC, med lågt eller inget PD-L1 uttryck.1,2,4

I enlighet med ESMO:s kliniska riktlinjer

Överlevnadsvinsten och progressionsfri överlevnadsvinst tillsammans med de hanterbara biverkningar som sågs med KEYTRUDA® plus pemetrexed–platinabaserad kemoterapi framhäver nyttovärdet av denna kombinationsregim. ESMO:s riktlinjer för klinisk praxis, publicerade 2019, slog fast att en kombination av immunterapi och platina–pemetrexedbaserad kemoterapi som första linjens behandling bör vara standardbehandling till patienter med EGFR- och ALK-negativ, metastastaserad NSCLC (PS 0–1), oavsett PD-L1 uttryck.5

Innan immunterapi började användas var platinabaserad kemoterapi i huvudsak den enda behandlingsmöjlighet i första linjen för patienter med metastaserad NSCLC utan EGRF-/ALK-förändring.1 Ett- och femårsöverlevnaden för NSCLC-patienter med sjukdom i stadium IV var då endast 16 % respektive 2 %.6

Sedan KEYTRUDA® först godkändes av EMA 2015, har det fortsatt att godkännas för olika indikationer. ESMO:s riktlinjer för klinisk praxis från 2020 rankar KEYTRUDA® som ett medel med väsentlig storlek på den kliniska nyttan för NSCLC-patienter:

*ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS) är ett verktyg som hjälper till med prioriteringen av olika läkemedel inom cancervården. ESMO-MCBS-skalan använder en rationell, strukturerad och konsistent strategi för att ta fram en relativ rankning av storleken på den kliniskt betydelsefulla nytta som kan förväntas från en ny anticancerbehandling. De högsta betygen i ESMO-MCBS i en icke-kurativ situation är 5 och 4, vilka indikerar en väsentlig storlek på den kliniska nyttan.9

Faktaruta 1: Terapeutiska indikationer för KEYTRUDA® vid NSCLC2

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med:

KEYTRUDA som kombinationsbehandling är indicerat för vuxna patienter med:

Faktaruta 2: Verkningsmekanism för KEYTRUDA®

KEYTRUDA® (pembrolizumab) är en humaniserad monoklonal antikropp som binder till PD-1-receptorer. KEYTRUDA® potentierar T-cellsvaret genom att blockera bindningen av PD-1 till PD-L1 och PDL2, vilka uttrycks på antigenpresenterande celler och kan uttryckas av tumörceller eller andra celler i tumörens mikromiljö.2 Monoklonala antikroppar som är målinriktade på immunkontrollpunkter kan återställa anti-tumörimmunitet och därmed upphäva immunflyktmekanismen eller undvikandet av immunsvaret och främja tumörcelldöd.7

Faktaruta 3: Uppdaterad analys från KEYNOTE-189

Behandling i första linjen med KEYTRUDA® (pembrolizumab) plus pemetrexed och platinabaserad kemoterapi gav en signifikant förbättring av OS och PFS jämfört med placebo plus pemetrexed och platinabaserad kemoterapi hos patienter med metastaserad icke-skivepitel-NSCLC, oberoende av PD-L1 uttryck.3 Viktigt i sammanhanget är att pembrolizumab behandlade patienter hade en mer än dubbelt så hög ORR (48,0 %, 95 % KI 43,1-53,0) som patienter som fick placebo-kemoterapi (19,4 %, 95 % KI 14,2-25,5).1

Keytruda - Faktaruta 3: Uppdaterad analys från KEYNOTE-189

a Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model b Baserat på stratifierat log-rank test
Anpassat från Gadgeel S. et al. 20201, Gandhi L. et al. 20188 och SPC:en2

Studiedesign från KN-189 (uppdaterat)1,2

Studie: En uppdaterad analys från KEYNOTE-189: En dubbelblind, randomiserad fas 3-prövning. Population: 616 patienter med metastaserad icke-skivepitel-NSCLC utan sensitiserande EGFR- eller ALK-mutationer som inte hade fått någon tidigare behandling för metastaserad sjukdom randomiserades i förhållandet 2:1. Överkorsning till pembrolizumab var tillåten för patienter i placebo-kombinationsgruppen som visade sjukdomsprogression. Interventions- och behandlingstid: Patienterna randomiserades (2:1) till att få pemetrexed och platina plus pembrolizumab (n = 410) eller placebo (n = 206) var 3:e vecka i 4 cykler och fick därefter underhållsbehandling med pemetrexed plus pembrolizumab eller placebo i upp till sammanlagt 35 cykler. Primärt effektmått: De primära effektmåtten var totalöverlevnad (OS) och progressionsfri överlevnad (PFS) bedömt enligt en central blindad, oberoende radiologisk granskning.

Relaterat innehåll

Referenser

  1. Gadgeel, S. et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 38, 1505-1517 (2020).
  2. KEYTRUDA® SPC 01/2022.
  3. Brahmer J et al. KEYNOTE-024 5-year OS update: First line pembrolizumab vs platinum-based chemotherapy in patients with metastatic Non-Small-cell lung cancer and PD-L1 tumor proportion score ≥ 50 %. in ESMO (2020).
  4. Paz-Ares, L. et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Patients With Metastatic Squamous NSCLC: Protocol-Specified Final Analysis of KEYNOTE-407. in Journal of Thoracic Oncology vol. 15 1657-1669 (Elsevier Inc, 2020).
  5. Planchard, D. et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol https://www.esmo.org/content/download/227453/3874538/1/ESMO-CPG-mNSCLC-18SEPT2019.pdf (2019).
  6. Cetin, K., Ettinger, D. S., Hei & O’Malley, C. Survival by histologic subtype in stage IV nonsmall cell lung cancer based on data from the Surveillance, Epidemiology and End Results Program. Clinical Epidemiology 3, 139 (2011).
  7. Martins, F. et al. Adverse effects of immune-checkpoint inhibitors: epidemiology, management and surveillance. Nature Reviews Clinical Oncology vol. 16 563-580 (2019).
  8. Gandhi, L. et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine 378, 2078-2092 (2018).
  9. European Society for Medical Oncology. ESMO-MCBS Booklet: A tool to assist in the prioritisation of medicines in cancer care. www.esmo.org.

Utvald säkerhetstext

KEYTRUDA® (pembrolizumab), 25 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. Antineoplastiska medel, PD-1/PDL-1-hämmare, L01FF02, Rx, Subventioneras ej, SPC 11/2022

Indikationer

Melanom
  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna och ungdomar från 12 års ålder med melanom i stadium IIB, IIC eller III efter total resektion.
  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna och ungdomar från 12 års ålder med avancerat (inoperabelt eller metastaserat) melanom.

Icke-småcellig lungcancer (NSCLC)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med:

  • metastaserad NSCLC i första linjen vars tumörer uttrycker PD L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna (tumor proportion score (TPS) ≥ 50 %) och som inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK.
  • lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC vars tumörer uttrycker PD L1 i ≥ 1 % av tumörcellerna (TPS ≥ 1 %) och som tidigare behandlats med åtminstone en kemoterapiregim. Patienter vars tumörer är positiva för mutationer i EGFR eller ALK ska även ha erhållit målstyrd behandling innan de behandlas med KEYTRUDA.

KEYTRUDA som kombinationsbehandling är indicerat för vuxna patienter med:

  • metastaserad NSCLC av icke-skivepiteltyp vars tumörer inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK i första linjen i kombination med platinabaserad kemoterapi och pemetrexed.metastaserad NSCLC av skivepiteltyp i första linjen i kombination med karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel.

Klassiskt Hodgkins lymfom (cHL)

  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna och barn från 3 år med recidiverande eller refraktär klassiskt Hodgkins lymfom (cHL) som inte svarat på autolog stamcellstransplantation (ASCT) eller efterföljande minst två tidigare behandlingar då ASCT inte är ett behandlingsalternativ.

Urotelial cancer (UC)

  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer (UC) hos vuxna: som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi, eller som inte är lämpade för cisplatinbaserad kemoterapi och vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 10 enligt metoden combined positive score (CPS).

Skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC)

  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av recidiverande eller metastaserad HNSCC hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna (TPS ≥ 50 %) och progression under pågående eller efter avslutad platinabaserad kemoterapi.
  • KEYTRUDA som monoterapi eller i kombination med platinabaserad kemoterapi och 5‑fluorouracil (5‑FU) är indicerat som första linjens behandling av metastaserad eller recidiverande inoperabel HNSCC hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 1 enligt CPS

Njurcellscancer (RCC)

  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna med RCC vid ökad risk för recidiv efter nefrektomi eller efter nefrektomi och resektion av metastaserande lesioner hos vuxna.
  • KEYTRUDA i kombination med axitinib eller lenvatinib är indicerat som första linjens behandling av avancerad RCC hos vuxna.

Cancer som uppvisar hög mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) eller defekt mismatch repair (dMMR)

Kolorektalcancer (CRC)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för vuxna med CRC som uppvisar MSI-H eller dMMR i följande behandlingslinjer:

  • första linjens behandling av metastaserad CRC.
  • behandling av inoperabel eller metastaserad CRC efter tidigare fluoropyrimidinbaserad kombinationsbehandling.

Icke-kolorektal cancer

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av följande tumörer som uppvisar MSI-H eller dMMR hos vuxna med:

  • avancerad eller recidiverande endometriecancer med sjukdomsprogression under eller efter tidigare platinabaserad behandling oavsett behandlingslinje, och som inte är kandidater för kurativ kirurgi eller strålning.
  • inoperabel eller metastaserad ventrikel-, tunntarms- eller gallvägscancer med sjukdomsprogression under eller efter åtminstone en tidigare behandling.

Esofaguscancer

  • KEYTRUDA i kombination med platinabaserad kemoterapi och fluoropyrimidin är indicerat som första linjens behandling av lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad esofaguscancer eller HER-2-negativt adenocarcinom i gastroesofageala övergången hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 10 enligt metoden CPS.

Trippelnegativ bröstcancer (TNBC)

  • KEYTRUDA i kombination med kemoterapi som neoadjuvant behandling, och därefter fortsatt som monoterapi för adjuvant behandling efter kirurgi, är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller tidigt stadie av trippelnegativ bröstcancer hos vuxna med hög risk för recidiv.● KEYTRUDA i kombination med kemoterapi är indicerat för behandling av lokalt recidiverande inoperabel eller metastaserad TNBC hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 10 enligt metoden CPS och som inte tidigare behandlats med kemoterapi för metastaserad sjukdom.

Endometriecancer (EC)

  • KEYTRUDA i kombination med lenvatinib är indicerat för behandling av avancerad eller recidiverande endometriecancer (EC) hos vuxna med sjukdomsprogression under eller efter tidigare platinabaserad behandling, oavsett behandlingslinje, och som inte är kandidater för kurativ kirurgi eller strålning.

Cervixcancer

  • KEYTRUDA i kombination med kemoterapi med eller utan bevacizumab är indicerat för behandling av kvarvarande, recidiverande eller metastaserad cervixcancer hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 1 enligt metoden CPS.

KONTRAINDIKATIONER: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHET

  • Immunrelaterade biverkningar, inklusive allvarliga fall och fall med dödlig utgång, har förekommit hos patienter som fått KEYTRUDA. Vid förekomst av immunrelaterade biverkningar ska nödvändiga åtgärder vidtas enligt anvisningar i produktresumén.
  • Hos patienter som genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) har akut GVHD, inklusive GVHD med dödlig utgång, rapporterats efter behandling med KEYTRUDA.KEYTRUDA i kombination med kemoterapi ska användas med försiktighet till patienter ≥ 75 år efter noggrant övervägande av det potentiella nytta-riskförhållandet på individuell basis.
  • Vid urotelial cancer ska läkaren innan insättning av behandling överväga den fördröjda effekten av KEYTRUDA hos patienter med sämre prognos som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi.

INTERAKTIONER:Användning av systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel före start av KEYTRUDA bör undvikas på grund av potentiell påverkan på KEYTRUDA:s farmakodynamiska aktivitet och effekt.

För fullständig information se www.fass.se

SE-KEY-00105 11/2022