ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Score

Keytruda - ESMO Magnitude Clinical Benefit Score

2022-02-10
Ett verktyg för att hjälpa läkare att prioritera bland cancerläkemedel.

De kliniska övervägandena blir alltmer komplexa i det föränderliga behandlingslandskapet för icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Under de senaste 10 åren har det skett betydelsefulla framsteg inom cancerforskningen.1

Just nu inkluderas i rask takt många nya behandlingsalternativ i riktlinjerna från European Society for Medical Oncology (ESMO)*. Det ökande antalet läkemedel och interventioner som ingår i riktlinjerna, med varierande evidensnivåer, understryker emellertid behovet av ett validerat verktyg för att bedöma evidensen för olika alternativ. Ett strukturerat verktyg kan ge en överblick över relevanta befintliga läkemedelsbehandlingar och hjälpa läkaren att värdera de relativa fördelarna hos de olika alternativen.2,3

* European Society for Medical Oncology är referensorganisationen för utbildning och information inom onkologi. ESMO har över 25 000 medlemmar, som representerar onkologer från över 160 länder över hela världen, och har som kärnuppdrag att förbättra kvaliteten på cancervården.16

Vad är ESMO-Magnitude of Clinical Benefit

År 2015 (reviderad 2017) lanserade ESMO ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS) för att underlätta ett förbättrat beslutsfattande kring värdet av olika onkologiska behandlingar.2,4

ESMO-MCBS är ett verktyg som hjälper till att prioritera mellan olika behandlingsläkemedel inom cancervården och har tagits fram som en validerad och reproducerbar skala som kan tillämpas på alla typer av solida tumörer inom onkologin.3

Baserad på data från kliniska fas 3-studier och från metaanalyser använder ESMO-MCBS en rationell, strukturerad och konsistent strategi för att ta fram en relativ rankning av storleken på den eller de kliniskt betydelsefulla nyttor som kan förväntas från en ny anticancerbehandling. Det är ett dynamiskt verktyg och kommer att uppdateras när innovativa behandlingar och/eller nya data eller långtidsdata för de befintliga behandlingarna blir tillgängliga.2

Evidensbaserad medicin

Evidensnivåerna inom ESMO-MCBS sträcker sig från I (låg potential för bias) till V (fallrapporter eller expertomdömen) och rekommendationsgraderna från A (stark evidens för effekt) till E (stark evidens mot effekt).5

Evidensnivåerna (även kallade evidenshierarkin) beskriver kvaliteten på den befintliga evidens som rör en specifik klinisk fråga. Evidensnivåerna tilldelas till studier baserat på metodologisk kvalitet hos designen, validitet och lämplighet för patientvård. Rekommendationsgraderna är en sammansatt parameter, eftersom de inbegriper både evidenskvaliteten (i form av evidensnivåer) och storleken på nyttan av, eller skadan från, en ny behandling.5

ESMO-MCBS anger storlek på den kliniska nyttan, och skalan kan endast tillämpas på komparativa forskningsresultat. Studier som kan komma ifråga kan antingen ha en randomiserad eller jämförande kohortdesign eller vara metaanalyser, som rapporterar statistiskt signifikant nytta från ett eller flera av de utvärderade resultaten.3 ESMO-MCBS tar hänsyn både till mer djupgående kliniska resultat från en specifik studie, såsom mått på effekt och livskvalitet, och till sjukdomsprognos och toxicitet. Syftet med skalan är att uppskatta det potentiella terapeutiska värdet hos ett läkemedel eller en intervention. ESMO har utvecklat en sökbar portal för att underlätta användning av skalan.2

Hur utvärderas behandlingsläkemedlen?

För att uppskatta den kliniskt betydelsefulla nyttan av ett läkemedel beaktar ESMO-MCBS effekten i termer av primär endpoint, definierad som överlevnadsvinst (OS), progressionsfri överlevnad (PFS) eller sjukdomsfri överlevnad (DFS). Denna information balanseras med säkerhetsprofilen för läkemedlet och tillgängliga data om livskvalitet (QoL).2

De högsta betygen i MCBS i en icke-kurativ situation är 5 och 4, vilka indikerar en väsentlig storlek på den kliniska nyttan. Betyget 3 står för måttlig nytta och betygen 2 och 1 anger båda försumbar nytta.2,3

Utvärderingsformulären och anvisningarna för båda versionerna är fritt tillgängliga och kan laddas ner här.

Keytruda - Hur utvärderas behandlingsläkemedlen?

Figur 1: Visualisering av ESMO-MCBS. De högsta betygen i ESMO-MCBS i en icke-kurativ situation är 5 och 4, vilka indikerar en väsentlig storlek på den kliniska nyttan. Illustrationen är bearbetad från ESMO-MCBS-häftet.2

Betyget 5 kan endast uppnås om överlevnadsvinster även förstärks av data som indikerar reducerad toxicitet eller förbättrad livskvalitet.3

Fas 3-studien KEYNOTE-024 undersökte KEYTRUDA® (pembrolizumab) i monoterapi som första linjens behandling (N=154) vs platinabaserad kemoterapi (N=151) till patienter med metastaserad NSCLC och högt PD-L1 uttryck (tumor proportion score (TPS) ≥ 50 %).6 Detta immunterapeutiska läkemedel har fått det högsta betyget 5 i ESMO-MCBS.7

Det initiala betyget** tar hänsyn till såväl riskkvot (HR) och median överlevnadsvinst som sen överlevnadsvinst, och rapporteras på en 4-gradig skala. Om median-OS med standardbehandlingen är mer än ett år, måste studien visa en HR ≤ 0,70 och en vinst på minst 5 månader för att erhålla betyget 4.2

** Primärendpoint i KEYNOTE-024 är PFS8, vilket skulle motivera användning av utvärderingsformulär 2b. Den sekundära endpointen OS väger dock tyngre, eftersom den visar en förbättring. Därför beslöt ESMO att göra utvärderingen med formulär 2a.2

KEYTRUDA® i kombination med kemoterapi får betyg som anger väsentlig nytta i ESMO-MCBS

I ESMO:s riktlinjer för klinisk praxis från 2020 konkluderas att KEYTRUDA® i kombination med kemoterapi ska betraktas som ett första linjens behandlingsalternativ vid metastaserad NSCLC:

Både KEYNOTE-189 och KEYNOTE-407 bedömdes med utvärderingsformuläret 2a. Median-OS med standardbehandlingen i båda studierna kategoriserades som ≤ 12 månader. Kriterierna för att uppnå betyget 4 var således HR ≤ 0,65 och vinst ≥ 3 månader.2 I KEYNOTE-189 (median uppföljningstid 10,5 månader) såg man att kombinationen KEYTRUDA® plus kemoterapi (N=410) var associerad med förbättrad OS, jämfört med placebo plus kemoterapi (N=206): HR 0,49 95% KI 0,38-0,64; P<0,001 och en överlevnadsvinst över cut-off-värdet på 3 månader.9,10 Resultaten från KEYNOTE-189 är i faktaruta 4. I KEYNOTE-407 (median uppföljningstid 7,8 månader) såg man att kombinationen KEYTRUDA® plus kemoterapi (N=278) var associerad med förbättrad OS, jämfört med placebo plus kemoterapi (N=281): HR 0,64 95% KI 0,49-0,85; P<0,001 och en överlevnadsvinst på 4,6 månader9,11 Resultaten från KEYNOTE-407 är i faktaruta 5.

ESMO-MCBS i praktiken

Behandlingslandskapet utvecklas kontinuerligt1 och det finns ett ökande antal immunterapeutiska alternativ att tillgå för behandling av NSCLC. De data som är sammanfattade i ESMO-MCBS kan utgöra ett mycket användbart verktyg för läkare för att värdera det relativa värdet hos relevanta konkurrerande behandlingsalternativ. Det här är särskilt värdefullt när det inte finns några direkt jämförande data mellan de tillgängliga alternativen.2 KEYTRUDA® i monoterapi som första linjens behandling till patienter med metastaserad NSCLC med högt PD-L1 uttryck (TPS ≥ 50 %) har fått det högsta betyget 5 i ESMO-MCBS. Dessutom har en kombination av KEYTRUDA® och kemoterapi fått ESMO-MCBS-betyget 4 för metastaserad NSCLC, både av skivepiteltyp och av icke-skivepiteltyp.7

Faktaruta 1: ESMO-MCBS: Utvärderingsformulär, betygskriterier baserat på klinisk situation2

Faktaruta 2: Terapeutiska indikationer för KEYTRUDA® vid NSCLC12

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med:

KEYTRUDA som kombinationsbehandling är indicerat för vuxna patienter med:

Faktaruta 6: Uppdaterad analys från KEYNOTE-024

Behandling i första linjen med pembrolizumab i monoterapi gav en signifikant förbättring av OS och PFS jämfört med kemoterapi hos patienter med tidigare obehandlad, metastaserad NSCLC och högt PD -L1-uttryck (TPS ≥ 50 %).13

Keytruda - Faktaruta 6: Uppdaterad analys från KEYNOTE-024

aHazard ratio (pembrolizumab jämfört med ipilimumab) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model bBaserat på stratifierat log-rank test
Anpassat från Reck M. et al. 20166, Reck M. et al. 20198 och Brahmer et al. 202013

Faktaruta 4: Uppdaterad analys från KEYNOTE-189

Behandling i första linjen med KEYTRUDA® (pembrolizumab) plus pemetrexed och platinabaserad kemoterapi gav en signifikant förbättring av OS och PFS jämfört med placebo plus pemetrexed och platinabaserad kemoterapi hos patienter med metastaserad icke-skivepitel NSCLC, oberoende av PD-L1-uttryck.14 Viktigt i sammanhanget är att pembrolizumab behandlade patienter hade en mer än dubbelt så hög ORR (48,0 %, 95 % KI 43,1-53,0) som patienter som fick placebo-kemoterapi (19,4 %, 95 % KI 14,2-25,5).14

Keytruda - Faktaruta 4: Uppdaterad analys från KEYNOTE-189

a Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model b Baserat på stratifierat log-rank test
Anpassat från Gadgeel S. et al. 202014, Gandhi L. et al. 201810 och SPC:en12

Faktaruta 9: Slutanalys från KEYNOTE-407

Behandling i första linjen med pembrolizumab plus karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel gav en signifikant förbättring av OS och PFS jämfört med placebo plus karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel hos patienter med metastaserad skivepitel-NSCLC, oberoende av PD-L1-uttryck.15

Keytruda - Faktaruta 9: Slutanalys från KEYNOTE-407

a Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model b Baserat på stratifierat log-rank test
Anpassat från Paz-Ares L et al. 202015 och Paz-Ares et al., 201811

Studiedesign från KEYNOTE-02412

Studie: En randomiserad, öppen, kontrollerad, fas 3-prövning, multicenter. Population: 305 behandlingsnaiva, vuxna patienter med metastatisk icke-småcellig lungcancer och PD-L1-uttryck med TPS ≥50 %. Intervention och komparator: I förhållandet 1:1 fick patienterna pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka (n=154) eller platinabaserad kemoterapi (däribland pemetrexed+karboplatin, pemetrexed+cisplatin, gemcitabin+cisplatin, gemcitabin+karboplatin eller paklitaxel+karboplatin) (n=151). Behandlingstid: Maximalt 24 månader eller till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Primärt effektmått: Progressionsfri överlevnad (PFS).

Studiedesign från KN-189 (uppdaterat)12,14

Studie: En uppdaterad analys från KEYNOTE-189: En dubbelblind, randomiserad fas 3-prövning. Population: 616 patienter med metastaserad icke-skivepitel-NSCLC utan sensitiserande EGFR- eller ALK-mutationer som inte hade fått någon tidigare behandling för metastaserad sjukdom randomiserades i förhållandet 2:1. Överkorsning till pembrolizumab var tillåten för patienter i placebo-kombinationsgruppen som visade sjukdomsprogression. Interventions- och behandlingstid: Patienterna randomiserades (2:1) till att få pemetrexed och platina plus pembrolizumab (n = 410) eller placebo (n = 206) var 3:e vecka i 4 cykler och fick därefter underhållsbehandling med pemetrexed plus pembrolizumab eller placebo i upp till sammanlagt 35 cykler. Primärt effektmått: De primära effektmåtten var totalöverlevnad (OS) och progressionsfri överlevnad (PFS) bedömt enligt en central blindad, oberoende radiologisk granskning.

Studiedesign från KN-189 (uppdaterat)12,14

Studie: En uppdaterad analys från KEYNOTE-189: En dubbelblind, randomiserad fas 3-prövning. Population: 616 patienter med metastaserad icke-skivepitel-NSCLC utan sensitiserande EGFR- eller ALK-mutationer som inte hade fått någon tidigare behandling för metastaserad sjukdom randomiserades i förhållandet 2:1. Överkorsning till pembrolizumab var tillåten för patienter i placebo-kombinationsgruppen som visade sjukdomsprogression. Interventions- och behandlingstid: Patienterna randomiserades (2:1) till att få pemetrexed och platina plus pembrolizumab (n = 410) eller placebo (n = 206) var 3:e vecka i 4 cykler och fick därefter underhållsbehandling med pemetrexed plus pembrolizumab eller placebo i upp till sammanlagt 35 cykler. Primärt effektmått: De primära effektmåtten var totalöverlevnad (OS) och progressionsfri överlevnad (PFS) bedömt enligt en central blindad, oberoende radiologisk granskning.

Relaterat innehåll

Referenser

  1. Cancer Research Insights from the Latest Decade, 2010 to 2020. https://www.cancer.org/latest-news/cancer-research-insights-from-the-latest-decade-2010-to-2020.html.
  2. European Society for Medical Oncology. ESMO-MCBS Booklet: A tool to assist in the prioritisation of medicines in cancer care. www.esmo.org.
  3. Cherny, N. I. et al. A standardised, generic, validated approach to stratify the magnitude of clinical benefit that can be anticipated from anti-cancer therapies: the European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS). Annals of Oncology 26, 1547–1573 (2015).
  4. Cherny, N. I. et al. ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale version 1.1. Annals of Oncology 28, 2340–2366 (2017).
  5. Society for Medical Oncology, E. Standard Operating Procedures (SOPs) for Authors and templates for ESMO Clinical Practice Guidelines (CPGs) and ESMO-MCBS Scores.
  6. Reck, M. et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine 375, 1823–1833 (2016).
  7. Planchard, D. et al. Updated version published 15 September 2020 by the ESMO Guidelines Committee Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up †. Ann Oncol (2018).
  8. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater. J Clin Oncol. 37(7), 537-546. (2019).
  9. ESMO-MCBS Scorecards | ESMO. https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs/esmo-mcbs-scorecards.
  10. Gandhi, L. et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine 378, 2078–2092 (2018).
  11. Paz-Ares, L. et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine 379, 2040–2051 (2018).
  12. KEYTRUDA® SPC 2022/01.
  13. Brahmer J et al. KEYNOTE-024 5-year OS update: First line pembrolizumab vs platinum-based chemotherapy in patients with metastatic Non-Small-cell lung cancer and PD-L1 tumor proportion score ≥ 50 %. in ESMO (2020).
  14. Gadgeel, S. et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 38, 1505–1517 (2020).
  15. Paz-Ares, L. et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Patients With Metastatic Squamous NSCLC: Protocol-Specified Final Analysis of KEYNOTE-407. in Journal of Thoracic Oncology vol. 15 1657–1669 (Elsevier Inc, 2020).
  16. About ESMO | ESMO. https://www.esmo.org/about-esmo.

Utvald säkerhetstext

KEYTRUDA® (pembrolizumab), 25 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. Antineoplastiska medel, PD-1/PDL-1-hämmare, L01FF02, Rx, Subventioneras ej, SPC 11/2022

Indikationer

Melanom
  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna och ungdomar från 12 års ålder med melanom i stadium IIB, IIC eller III efter total resektion.
  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna och ungdomar från 12 års ålder med avancerat (inoperabelt eller metastaserat) melanom.

Icke-småcellig lungcancer (NSCLC)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med:

  • metastaserad NSCLC i första linjen vars tumörer uttrycker PD L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna (tumor proportion score (TPS) ≥ 50 %) och som inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK.
  • lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC vars tumörer uttrycker PD L1 i ≥ 1 % av tumörcellerna (TPS ≥ 1 %) och som tidigare behandlats med åtminstone en kemoterapiregim. Patienter vars tumörer är positiva för mutationer i EGFR eller ALK ska även ha erhållit målstyrd behandling innan de behandlas med KEYTRUDA.

KEYTRUDA som kombinationsbehandling är indicerat för vuxna patienter med:

  • metastaserad NSCLC av icke-skivepiteltyp vars tumörer inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK i första linjen i kombination med platinabaserad kemoterapi och pemetrexed.metastaserad NSCLC av skivepiteltyp i första linjen i kombination med karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel.

Klassiskt Hodgkins lymfom (cHL)

  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna och barn från 3 år med recidiverande eller refraktär klassiskt Hodgkins lymfom (cHL) som inte svarat på autolog stamcellstransplantation (ASCT) eller efterföljande minst två tidigare behandlingar då ASCT inte är ett behandlingsalternativ.

Urotelial cancer (UC)

  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer (UC) hos vuxna: som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi, eller som inte är lämpade för cisplatinbaserad kemoterapi och vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 10 enligt metoden combined positive score (CPS).

Skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC)

  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av recidiverande eller metastaserad HNSCC hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna (TPS ≥ 50 %) och progression under pågående eller efter avslutad platinabaserad kemoterapi.
  • KEYTRUDA som monoterapi eller i kombination med platinabaserad kemoterapi och 5‑fluorouracil (5‑FU) är indicerat som första linjens behandling av metastaserad eller recidiverande inoperabel HNSCC hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 1 enligt CPS

Njurcellscancer (RCC)

  • KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna med RCC vid ökad risk för recidiv efter nefrektomi eller efter nefrektomi och resektion av metastaserande lesioner hos vuxna.
  • KEYTRUDA i kombination med axitinib eller lenvatinib är indicerat som första linjens behandling av avancerad RCC hos vuxna.

Cancer som uppvisar hög mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) eller defekt mismatch repair (dMMR)

Kolorektalcancer (CRC)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för vuxna med CRC som uppvisar MSI-H eller dMMR i följande behandlingslinjer:

  • första linjens behandling av metastaserad CRC.
  • behandling av inoperabel eller metastaserad CRC efter tidigare fluoropyrimidinbaserad kombinationsbehandling.

Icke-kolorektal cancer

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av följande tumörer som uppvisar MSI-H eller dMMR hos vuxna med:

  • avancerad eller recidiverande endometriecancer med sjukdomsprogression under eller efter tidigare platinabaserad behandling oavsett behandlingslinje, och som inte är kandidater för kurativ kirurgi eller strålning.
  • inoperabel eller metastaserad ventrikel-, tunntarms- eller gallvägscancer med sjukdomsprogression under eller efter åtminstone en tidigare behandling.

Esofaguscancer

  • KEYTRUDA i kombination med platinabaserad kemoterapi och fluoropyrimidin är indicerat som första linjens behandling av lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad esofaguscancer eller HER-2-negativt adenocarcinom i gastroesofageala övergången hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 10 enligt metoden CPS.

Trippelnegativ bröstcancer (TNBC)

  • KEYTRUDA i kombination med kemoterapi som neoadjuvant behandling, och därefter fortsatt som monoterapi för adjuvant behandling efter kirurgi, är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller tidigt stadie av trippelnegativ bröstcancer hos vuxna med hög risk för recidiv.● KEYTRUDA i kombination med kemoterapi är indicerat för behandling av lokalt recidiverande inoperabel eller metastaserad TNBC hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 10 enligt metoden CPS och som inte tidigare behandlats med kemoterapi för metastaserad sjukdom.

Endometriecancer (EC)

  • KEYTRUDA i kombination med lenvatinib är indicerat för behandling av avancerad eller recidiverande endometriecancer (EC) hos vuxna med sjukdomsprogression under eller efter tidigare platinabaserad behandling, oavsett behandlingslinje, och som inte är kandidater för kurativ kirurgi eller strålning.

Cervixcancer

  • KEYTRUDA i kombination med kemoterapi med eller utan bevacizumab är indicerat för behandling av kvarvarande, recidiverande eller metastaserad cervixcancer hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 1 enligt metoden CPS.

KONTRAINDIKATIONER: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHET

  • Immunrelaterade biverkningar, inklusive allvarliga fall och fall med dödlig utgång, har förekommit hos patienter som fått KEYTRUDA. Vid förekomst av immunrelaterade biverkningar ska nödvändiga åtgärder vidtas enligt anvisningar i produktresumén.
  • Hos patienter som genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) har akut GVHD, inklusive GVHD med dödlig utgång, rapporterats efter behandling med KEYTRUDA.KEYTRUDA i kombination med kemoterapi ska användas med försiktighet till patienter ≥ 75 år efter noggrant övervägande av det potentiella nytta-riskförhållandet på individuell basis.
  • Vid urotelial cancer ska läkaren innan insättning av behandling överväga den fördröjda effekten av KEYTRUDA hos patienter med sämre prognos som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi.

INTERAKTIONER:Användning av systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel före start av KEYTRUDA bör undvikas på grund av potentiell påverkan på KEYTRUDA:s farmakodynamiska aktivitet och effekt.

För fullständig information se www.fass.se

SE-KEY-00105 11/2022