Efficacy

PREVYMIS (letermovir) demonstrated a significantly lower rate of clinically significant CMV infection vs placebo

PREVYMIS är avsett som profylax mot reaktivering av cytomegalovirus (CMV) och CMV-sjukdom hos vuxna CMV-seropositiva mottagare [R+] av en allogenhematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT).7

Time to Clinically Significant Infection Through Week 24 Post-Transplanta

Rate of CMV Infection

Infection rate: week 14 to week 24

Factors associated with clinically significant CMV infection between week 14 and week 24 post-transplant among PREVYMIS-treated patients included:

  • High risk for CMV reactivation at baseline
  • Having GVHD
  • Use of corticosteroids
  • CMV-negative donor status

PREVYMIS prophylaxis beyond 100 days post-transplant may benefit some patients at high risk for late CMV reactivation.b

  1. Clinically significant CMV infection was defined as the incidence of CMV DNAemia warranting anti-CMV PET or the occurrence of CMV end-organ disease.
  2. The use of PREVYMIS for more than 100 days has not been studied in clinical trials.

Study design

CMV prophylaxis was assessed in a randomized, multicenter, doubleblind, placebo-controlled, pivotal, phase 3 study of adult CMVseropositive recipients [R+] of allogeneic HSCT.a Subjects were randomized (2:1) to receive either PREVYMIS or placebo and stratified by investigational site and risk (high vs low) for CMV reactivation at the time of study entry (n=565).

  • The protocol suggested thresholds for the initiation of PET were >150 copies/mL for high-risk patients and >300 copies/mL for low-risk patients through week 14 post-transplant and a threshold of >300 copies/mL for all patients thereafter6
Treatmentchart

Standard-of-care CMV preemptive therapy (PET) was initiated if CMV DNAemia was considered clinically significant.

  • Median time to randomization was 9 days
  1. Full analysis set included randomized subjects who received at least 1 dose of study medicine and excluded subjects with detectable CMV DNA at baseline.

Patients at high risk for CMV reactivation

Patients were considered high risk if they met 1 or more of the following criteria:

  • Human leukocyte antigen (HLA)-related (sibling) donor with at least 1 mismatch at 1 of the following 3 HLAgene loci: HLA-A, -B, or -DR
  • Haploidentical donor
  • Unrelated donor with at least 1 mismatch at 1 of the following 4 HLA-gene loci: HLA-A, -B, -C, or -DRB1
  • Use of umbilical cord blood as the stem cell source
  • Use of ex vivo T cell-depleted grafts
  • Grade 2 or greater graft-versus-host disease (GVHD), requiring systemic corticosteroids

Safety Profile

Demonstrated safety profile for CMV prophylaxis


Drug-Related AEs Reported in ≥1% of Patients and at a Frequency Greater Than Placebo

Drug-Related AE

PREVYMIS (n=373)

Nausea

7.2%

Diarrhea

2.4%

Vomiting

1.9%

Rates of discontinuation due to any drug-related AE were comparable between PREVYMIS and placebo (4.8% vs. 3.6% of patients, respectively)7

Dosing

Once-daily dosing as early as day 0


PREVYMIS can be initiated before or after engraftment


Start PREVYMIS as early as the day of transplant for prophylaxis of cytomegalovirus (CMV) reactivation and disease in adult CMV-seropositive recipients (R+) of an allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HSCT).

dosing
  • Start PREVYMIS prophylaxis no later than day 28 post-transplant
  • Continue PREVYMIS prophylaxis through 100 days post-transplant
    • -PREVYMIS prophylaxis beyond 100 days post-transplant may be of benefit in some patients at high risk for late CMV reactivation
      • The safety and efficacy of PREVYMIS for longer than 100 days has not been studied in clinical trials
    • -Use of PREVYMIS for greater than 100 days requires careful assessment of the benefit-risk balance

SSI PREVYMIS

PREVYMIS (letermovir) direkt verkande virushämmande medel (Rx, Subventioneras, SPC 12/2020), filmdragerade tabletter och koncentrat till infusionsvätska, lösning 240 mg och 480 mg.

▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning.

Terapeutiska indikationer

PREVYMIS är avsett som profylax mot reaktivering av cytomegalovirus (CMV) och CMV-sjukdom hos vuxna CMVseropositiva mottagare [R+] av en allogenhematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT)

Administrering

PREVYMIS koncentrat till infusionsvätska, lösning kan innehålla ett fåtal produktrelaterade små genomskinliga eller vita partiklar. Vid administrering av PREVYMIS utspädd lösning krävs det alltid användning av ett sterilt infusionsaggregat med 0,2 µm eller 0,22 µm PES‑filter oavsett om dessa produktrelaterade partiklar är synliga eller ej i injektionsflaskan eller i den utspädda lösningen.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Samtidig administrering med Pimozid, Johannesört (Hypericum perforatum) och/eller med ergotalkaloider. När letermovir kombineras med ciklosporin är samtidig användning av dabigatran, atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin eller pitavastatin kontraindicerat.

Varningar och försiktighet

Monitorering av CMV-DNA

I studier avbröts profylax med letermovir och preemptiv standardbehandling (PET) påbörjades vid kliniskt signifikant CMV-DNAemi eller sjukdom. För patienter där profylax med letermovir påbörjades och för vilka test av CMV-DNA vid baseline senare visade sig vara positivt, kunde profylaktisk behandling fortsätta om kriterierna för PET inte hade uppfyllts.

Risk för biverkningar eller sämre behandlingseffekt på grund av läkemedelsinteraktioner

Samtidig användning av PREVYMIS och vissa läkemedel kan orsaka kända eller potentiellt signifikanta läkemedelsinteraktioner, av vilka några kan leda till:

  • eventuellt kliniskt signifikanta biverkningar på grund av högre exponering för samtidiga läkemedel eller för letermovir.

  • signifikant lägre plasmakoncentration av det samtidiga läkemedlet, vilket kan leda till sämre behandlingseffekt av det samtidiga läkemedlet.

Se tabell 1 i SPCn för information om åtgärder för att förhindra eller hantera dessa kända eller potentiellt signifikanta interaktioner, inklusive doseringsrekommendationer.

PREVYMIS ska användas med försiktighet tillsammans med läkemedel som är CYP3A‑substrat med snävt terapeutiskt intervall. Noggrann monitorering och/eller dosjustering av samtidigt administrerade CYP3A‑substrat rekommenderas.

Ökad monitorering av ciklosporin, takrolimus och sirolimus rekommenderas generellt de två första veckorna efter att letermovir har påbörjats och avslutats (se avsnitt 4.5 i SPCn) såväl som efter förändring av administreringssättet av letermovir.

Hjälpämnen

PREVYMIS innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

PREVYMIS koncentrat till infusionsvätska, lösning, innehåller natrium. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

Biverkningar

De vanligaste biverkningarna som rapporterades hos minst 1 % av patienterna i gruppen som fick PREVYMIS var illamående (7,2 %), diarré (2,4 %) och kräkningar (1,9 %).

Interaktioner

Letermovir är en måttlig inducerare av enzymer och transportörer. Induktion kan ge upphov till minskade plasmakoncentrationer av vissa metaboliserade och transporterade läkemedel. Terapeutisk läkemedelsövervakning (TDM) rekommenderas därför av vorikonazol. Samtidig användning av dabigatran ska undvikas på grund av risk för minskad effekt av dabigatran.

Letermovir kan öka plasmakoncentrationer av läkemedel som transporteras av OATP1B1/3, såsom t ex ett flertal statiner.

De kliniska konsekvenserna av läkemedelsinteraktioner för letermovir kan variera beroende av vilken behandlingsregim av letermovir som används samt om letermovir kombineras med ciklosporin eller inte. Vid förändring av administreringssätt eller byte av immunsuppressivt läkemedel ska rekommendationen gällande samtidig administrering ses över.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Dosering

Rekommenderad dos av PREVYMIS är 480 mg en gång dagligen. Om PREVYMIS administrerassamtidigt som ciklosporin ska dosen PREVYMIS minskas till 240 mg en gång dagligen. PREVYMIS ska påbörjas efter HSCT. PREVYMIS kan påbörjas på transplantationsdagen och inte senare än 28 dagar efter transplantation. PREVYMIS kan påbörjas före eller efter engraftment. Profylax med PREVYMIS ska fortsätta i 100 dagar efter transplantation.

Särskilda populationer:

PREVYMIS rekommenderas inte till patienter med kraftigt (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion. PREVYMIS rekommenderas inte till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion i kombination med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion. Ingen dosrekommendation kan ges till patienter med terminal njursjukdom (ESRD) med eller utan dialys. Effekt och säkerhet har inte visats hos patienter med ESRD.

PREVYMIS koncentrat till infusionsvätska, lösning, innehåller hydroxipropylbetadex. Hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 50 ml/min) som fick PREVYMIS kunde hydroxipropylbetadex ackumuleras. Hos dessa patienter ska kreatininnivån i serum övervakas noga.

Graviditet

PREVYMIS rekommenderas inte under graviditet och till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Säkerhet och effekt av PREVYMIS för patienter under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga

Dosjustering

Om PREVYMIS administreras samtidigt som ciklosporin ska dosen PREVYMIS minskas till 240 mg en gång dagligen.

  • Om ciklosporin sätts in efter att behandling med PREVYMIS inletts ska nästa dos av PREVYMIS minskas till 240 mg en gång dagligen.

  • Om ciklosporin sätts ut efter att behandling med PREVYMIS inletts ska nästa dos av PREVYMIS ökas till 480 mg en gång dagligen.

  • Om behandlingen med ciklosporin avbryts tillfälligt på grund av höga nivåer av ciklosporin behövs ingen dosjustering av PREVYMIS.

Amning

Det är okänt om letermovir utsöndras i bröstmjölk. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med PREVYMIS efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

För fullständig information och förpackningar, se www.fass.se

SE-CYT-00002 05/21