Efficacy

PREVYMIS (letermovir) demonstrated a significantly lower rate of clinically significant CMV infection vs placebo

PREVYMIS är avsett som profylax mot reaktivering av cytomegalovirus (CMV) och CMV-sjukdom hos vuxna CMV-seropositiva mottagare [R+] av en allogenhematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT).7

Time to Clinically Significant Infection Through Week 24 Post-Transplanta

Infection rate: week 14 to week 24

Factors associated with clinically significant CMV infection between week 14 and week 24 post-transplant among PREVYMIS-treated patients included:

  • High risk for CMV reactivation at baseline
  • Having GVHD
  • Use of corticosteroids
  • CMV-negative donor status

PREVYMIS prophylaxis beyond 100 days post-transplant may benefit some patients at high risk for late CMV reactivation.b

  1. Clinically significant CMV infection was defined as the incidence of CMV DNAemia warranting anti-CMV PET or the occurrence of CMV end-organ disease.
  2. The use of PREVYMIS for more than 100 days has not been studied in clinical trials.

Study design

CMV prophylaxis was assessed in a randomized, multicenter, doubleblind, placebo-controlled, pivotal, phase 3 study of adult CMVseropositive recipients [R+] of allogeneic HSCT.a Subjects were randomized (2:1) to receive either PREVYMIS or placebo and stratified by investigational site and risk (high vs low) for CMV reactivation at the time of study entry (n=565).

  • The protocol suggested thresholds for the initiation of PET were >150 copies/mL for high-risk patients and >300 copies/mL for low-risk patients through week 14 post-transplant and a threshold of >300 copies/mL for all patients thereafter6

Standard-of-care CMV preemptive therapy (PET) was initiated if CMV DNAemia was considered clinically significant.

  • Median time to randomization was 9 days
  1. Full analysis set included randomized subjects who received at least 1 dose of study medicine and excluded subjects with detectable CMV DNA at baseline.

Patients at high risk for CMV reactivation

Patients were considered high risk if they met 1 or more of the following criteria:

  • Human leukocyte antigen (HLA)-related (sibling) donor with at least 1 mismatch at 1 of the following 3 HLAgene loci: HLA-A, -B, or -DR
  • Haploidentical donor
  • Unrelated donor with at least 1 mismatch at 1 of the following 4 HLA-gene loci: HLA-A, -B, -C, or -DRB1
  • Use of umbilical cord blood as the stem cell source
  • Use of ex vivo T cell-depleted grafts
  • Grade 2 or greater graft-versus-host disease (GVHD), requiring systemic corticosteroids

Safety Profile

Demonstrated safety profile for CMV prophylaxis


Drug-Related AEs Reported in ≥1% of Patients and at a Frequency Greater Than Placebo

Drug-Related AE

PREVYMIS (n=373)

Placebo (n=192)

Nausea

7.2%

3.6%

Diarrhea

2.4%

1.0%

Vomiting

1.9%

1.0%

Rates of discontinuation due to any drug-related AE were comparable between PREVYMIS and placebo (4.8% vs. 3.6% of patients, respectively)7

Dosing

Once-daily dosing as early as day 0


PREVYMIS can be initiated before or after engraftment


Start PREVYMIS as early as the day of transplant for prophylaxis of cytomegalovirus (CMV) reactivation and disease in adult CMV-seropositive recipients (R+) of an allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HSCT).

dosing
  • Start PREVYMIS prophylaxis no later than day 28 post-transplant
  • Continue PREVYMIS prophylaxis through 100 days post-transplant
    • -PREVYMIS prophylaxis beyond 100 days post-transplant may be of benefit in some patients at high risk for late CMV reactivation
      • The safety and efficacy of PREVYMIS for longer than 100 days has not been studied in clinical trials
    • -Use of PREVYMIS for greater than 100 days requires careful assessment of the benefit-risk balance

SSI PREVYMIS

PREVYMIS® (letermovir) direkt verkande virushämmande medel(Rx, EF, SPC 01/2018), filmdragerade tabletter och koncentrat till infusionsvätska, lösning 240 mg och 480 mg.

▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning.

Terapeutiska indikationer

Prevymis är avsett som profylax mot reaktivering av cytomegalovirus (CMV) och CMV-sjukdom hos vuxna CMVseropositiva mottagare [R+] av en allogenhematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT)

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Samtidig administrering med pimozid och/eller med ergotalkaloider. När letermovir kombineras med ciklosporin är samtidig användning av dabigatran, atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin eller pitavastatin kontraindicerat.

Varningar och försiktighet

Samtidig användning av Prevymis och vissa läkemedel kan orsaka kända eller potentiellt signifikanta läkemedelsinteraktioner, av vilka några kan leda till: Eventuellt kliniskt signifikanta biverkningar på grund av högre exponering för samtidiga läkemedel eller för letermovir. Signifikant lägre plasmakoncentration av det samtidiga läkemedlet, vilket kan leda till sämre behandlingseffekt av det samtidiga läkemedlet. Prevymis ska användas med försiktighet tillsammans med läkemedel som är CYP3A-substrat med snävt terapeutiskt intervall Prevymis innehåller laktosmonohydrat. Patienter med galaktosintolerans, total laktasbrist eller lukosgalaktosmalabsorption bör inte använda detta läkemedel.

Biverkningar

De vanligaste biverkningarna som rapporterades hos minst 1 % av patienterna i gruppen som fick PREVYMIS var illamående (7,2 %), diarré (2,4 %) och kräkningar (1,9 %).

Interaktioner

Interaktionspotentialen av letermovir och dess kliniska konsekvenser är olika beroende om letermovir administreras peroralt eller intravenöst, och om ciklosporin används samtidigt eller inte. Om dosjusteringar av samtidiga läkemedel görs på grund av behandling med PREVYMIS, ska doserna justeras på nytt när behandlingen med PREVYMIS har avslutats. En dosjustering kan bli nödvändig vid förändring av administreringssätt eller byte av immunsuppressivt läkemedel. Kombinationen av ciklosporin och letermovir kan leda till tydligare eller fler effekter på samtidigt administrerade läkemedel, jämfört med enbart letermovir. Samtidig administrering av PREVYMIS och inducerare av enzymer eller transportörer som metaboliserar läkemedel förväntas leda till minskade plasmakoncentrationer av letermovir. Läkemedel som är hämmare av transportproteinerna OATP1B1/3 kan leda till förhöjd plasmakoncentration av letermovir. Om PREVYMIS ges samtidigt som ciklosporin (en potent OATP1B1/3-hämmare) är den rekommenderade dosen PREVYMIS 240 mg en gång dagligen. Letermovir är substrat till P-gp/BCRP. Försiktighet rekommenderas om hämmare av Pgp/BCRP adderas när letermovir kombineras med ciklosporin.

Letermovir är en allmän inducerare in vivo av enzymer och transportörer. Letermovir kan därför potentiellt leda till minskad plasmaexponering och möjligen minskad effekt av samtidigt administrerade läkemedel som huvudsakligen elimineras via metabolism eller aktiv transport. In vitro är letermovir en hämmare av CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 och OAT3 vid koncentrationer relevanta för in vivo. Letermovir är en måttlig hämmare av CYP3A in vivo. Samtidig administrering av PREVYMIS kan leda till en kliniskt relevant ökning av plasmakoncentrationer av samtidigt administrerade CYP3A-substrat. Letermovir hämmar OATP1B1/3-transportproteiner. Administrering av PREVYMIS kan leda till kliniskt relevanta ökningar av plasmakoncentrationer av samtidigt administrerade OATP1B1/3-substrat.

Samtidig administrering av PREVYMIS och vorikonazol (ett CYP2C19-substrat) resulterade i signifikant minskade plasmakoncentrationer av vorikonazol, vilket tyder på att letermovir är en inducerare av CYP2C19. Även CYP2C9 induceras troligen. Letermovir kan minska exponeringen för CYP2C9 och/eller CYP2C19-substrat vilket potentiellt kan resultera i subterapeutiska nivåer.

Letermovir är en inducerare av intestinalt P-gp. Administrering av PREVYMIS kan resultera i kliniskt signifikant minskning i plasmakoncentrationer av samtidigt administrerade läkemedel som i hög grad transporteras av P-gp i tarmen Letermovir är en allmän inducerare in vivo men har också observerats hämma CYP2B6, UGT1A1, BCRP och OATP2B1 in vitro. Nettoeffekten in vivo är inte känd.

Dosering

Rekommenderad dos av PREVYMIS är 480 mg en gång dagligen. Om PREVYMIS administreras samtidigt som ciklosporin ska dosen PREVYMIS minskas till 240 mg en gång dagligen. PREVYMIS ska påbörjas efter HSCT.

Prevymis kan påbörjas på transplantationsdagen och inte senare än 28 dagar efter transplantation. PREVYMIS kan påbörjas före eller efter engraftment. Profylax med PREVYMIS ska fortsätta i 100 dagar efter transplantation.

Särskilda populationer: PREVYMIS rekommenderas inte till patienter med kraftigt (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion. PREVYMIS rekommenderas inte till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion i kombination med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion. Ingen dosrekommendation kan ges till patienter med terminal njursjukdom (ESRD) med eller utan dialys. Effekt och säkerhet har inte visats hos patienter med ESRD.

Graviditet

Prevymis rekommenderas inte under graviditet och till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Amning

Det är okänt om letermovir utsöndras i bröstmjölk. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Prevymis efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan. För fullständig information, se www.fass.se

References

  • 1.

    George B, Pati N, Gilroy N, et al. Pre-transplant cytomegalovirus (CMV) serostatus remains the most important determinant of CMV reactivation after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in the era of surveillance and preemptive therapy. Transpl Infect Dis. 2010;12(4):322-329.

  • 2.

    Green ML, Leisenring W, Xie H, et al. Cytomegalovirus viral load and mortality after haematopoietic stem cell transplantation in the era of pre-emptive therapy: a retrospective cohort study. Lancet Haematol. 2016;3:e119-e127.

  • 3.

    Ljungman P, Hakki M, Boeckh M, et al. Cytomegalovirus in hematopoietic stem cell transplant recipients. Hematol Oncol Clin N Am. 2011;25(1):151-169.

  • 4.

    Sousa H, Boutolleau D, Ribeiro J, et al. Cytomegalovirus infection in patients who underwent allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in Portugal: a five-year retrospective review. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(12):1958-1967.

  • 5.

    Hammerstrom AE, Lombardi LR, Pingali SR, et al. Prevention of cytomegalovirus reactivation in haploidentical stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(2):353-358.

  • 6.

    Marty FM, Ljungman P, Chemaly RF, et al. Letermovir prophylaxis for cytomegalovirus in hematopoieticcell transplantation. N Engl J Med. 2017;377(25):2433-2444.

  • 7.

    SPC Juli 2018