Efficacy

PREVYMIS (letermovir) demonstrated a significantly lower rate of clinically significant CMV infection vs placebo

PREVYMIS är avsett som profylax mot reaktivering av cytomegalovirus (CMV) och CMV-sjukdom hos vuxna CMV-seropositiva mottagare [R+] av en allogenhematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT).7

Time to Clinically Significant Infection Through Week 24 Post-Transplanta

Infection rate: week 14 to week 24

Factors associated with clinically significant CMV infection between week 14 and week 24 post-transplant among PREVYMIS-treated patients included:

  • High risk for CMV reactivation at baseline
  • Having GVHD
  • Use of corticosteroids
  • CMV-negative donor status

PREVYMIS prophylaxis beyond 100 days post-transplant may benefit some patients at high risk for late CMV reactivation.b

  1. Clinically significant CMV infection was defined as the incidence of CMV DNAemia warranting anti-CMV PET or the occurrence of CMV end-organ disease.
  2. The use of PREVYMIS for more than 100 days has not been studied in clinical trials.

Study design

CMV prophylaxis was assessed in a randomized, multicenter, doubleblind, placebo-controlled, pivotal, phase 3 study of adult CMVseropositive recipients [R+] of allogeneic HSCT.a Subjects were randomized (2:1) to receive either PREVYMIS or placebo and stratified by investigational site and risk (high vs low) for CMV reactivation at the time of study entry (n=565).

  • The protocol suggested thresholds for the initiation of PET were >150 copies/mL for high-risk patients and >300 copies/mL for low-risk patients through week 14 post-transplant and a threshold of >300 copies/mL for all patients thereafter6

Standard-of-care CMV preemptive therapy (PET) was initiated if CMV DNAemia was considered clinically significant.

  • Median time to randomization was 9 days
  1. Full analysis set included randomized subjects who received at least 1 dose of study medicine and excluded subjects with detectable CMV DNA at baseline.

Patients at high risk for CMV reactivation

Patients were considered high risk if they met 1 or more of the following criteria:

  • Human leukocyte antigen (HLA)-related (sibling) donor with at least 1 mismatch at 1 of the following 3 HLAgene loci: HLA-A, -B, or -DR
  • Haploidentical donor
  • Unrelated donor with at least 1 mismatch at 1 of the following 4 HLA-gene loci: HLA-A, -B, -C, or -DRB1
  • Use of umbilical cord blood as the stem cell source
  • Use of ex vivo T cell-depleted grafts
  • Grade 2 or greater graft-versus-host disease (GVHD), requiring systemic corticosteroids

Safety Profile

Demonstrated safety profile for CMV prophylaxis


Drug-Related AEs Reported in ≥1% of Patients and at a Frequency Greater Than Placebo

Drug-Related AE

PREVYMIS (n=373)

Placebo (n=192)

Nausea

7.2%

3.6%

Diarrhea

2.4%

1.0%

Vomiting

1.9%

1.0%

Rates of discontinuation due to any drug-related AE were comparable between PREVYMIS and placebo (4.8% vs. 3.6% of patients, respectively)7

Dosing

Once-daily dosing as early as day 0


PREVYMIS can be initiated before or after engraftment


Start PREVYMIS as early as the day of transplant for prophylaxis of cytomegalovirus (CMV) reactivation and disease in adult CMV-seropositive recipients (R+) of an allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HSCT).

dosing
  • Start PREVYMIS prophylaxis no later than day 28 post-transplant
  • Continue PREVYMIS prophylaxis through 100 days post-transplant
    • -PREVYMIS prophylaxis beyond 100 days post-transplant may be of benefit in some patients at high risk for late CMV reactivation
      • The safety and efficacy of PREVYMIS for longer than 100 days has not been studied in clinical trials
    • -Use of PREVYMIS for greater than 100 days requires careful assessment of the benefit-risk balance

SSI PREVYMIS

PREVYMIS® (letermovir) direkt verkande virushämmande medel (Rx, EF, SPC 03/2019), filmdrageradetabletter och koncentrat till infusionsvätska, lösning 240 mg och 480 mg.

▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning.

Terapeutiska indikationer

Prevymis är avsett som profylax mot reaktivering av cytomegalovirus (CMV) och CMV-sjukdom hosvuxna CMVseropositiva mottagare [R+] av en allogenhematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Samtidig administrering med pimozid och/eller med ergotalkaloider. När letermovir kombineras med ciklosporin är samtidig användning av dabigatran, atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin eller pitavastatin kontraindicerat.

Varningar och försiktighet

Samtidig användning av Prevymis och vissa läkemedel kan orsaka kända eller potentiellt signifikanta läkemedelsinteraktioner, av vilka några kan leda till: Eventuellt kliniskt signifikanta biverkningar på grund av högre exponering för samtidiga läkemedel eller för letermovir. Signifikant lägre plasmakoncentration av det samtidiga läkemedlet, vilket kan leda till sämre behandlingseffekt av det samtidiga läkemedlet. Prevymis ska användas med försiktighet tillsammans med läkemedel som är CYP3A-substrat med snävt terapeutiskt intervall Prevymis innehåller laktosmonohydrat. Patienter med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption bör inte använda detta läkemedel.

Biverkningar

De vanligaste biverkningarna som rapporterades hos minst 1 % av patienterna i gruppen som fick PREVYMIS var illamående (7,2 %), diarré (2,4 %) och kräkningar (1,9 %).

Interaktioner

Allmän information gällande skillnader i exponering mellan olika behandlingsregimer med letermovir

Den beräknade plasmaexponeringen av letermovir är olika beroende på behandlingsregimen som används (se tabell i avsnitt 5.2). De kliniska konsekvenserna av läkemedelsinteraktioner för letermovir kommer därför vara beroende av vilken behandlingsregim av letermovir som används samt om letermovir kombineras med ciklosporin eller inte.
Kombinationen av ciklosporin och letermovir kan leda till tydligare eller fler effekter på samtidigt administrerade läkemedel, jämfört med enbart letermovir (se tabell 1). 

Effekt av andra läkemedel på letermovir

Eliminieringsvägarna för letermovir in vivo är utsöndring via gallan och glukoronidering. Den relativa betydelsen av dessa vägar är inte känd. Båda elimineringsvägarna involverar aktivt upptag i hepatocyterna via levertransportproteinerna OATP1B1/3. Efter upptag medieras glukoronidering av letermovir av UGT1A1 och 3. Letermovir verkar också vara substrat för P-gp- och BCRP-medierad efflux i lever och tarm. 

Inducerare av enzymer eller transportörer som metaboliserar läkemedel

Samtidig administrering av PREVYMIS och inducerare förväntas leda till minskade plasmakoncentrationer av letermovir.

För peroralt letermovir utan ciklosporin: Samtidig behandling med måttliga och starka inducerare kan ge upphov till subterapeutisk exponering för letermovir.

För peroralt letermovir med ciklosporin, eller intravenöst letermovir med eller utan ciklosporin: Starka inducerare kan ge upphov till subterapeutisk exponering för letermovir.

Exempel på starka inducerare inkluderar rifampicin, fenytoin, karbamazepin, Johannesört (Hypericum perforatum), rifabutin och fenobarbital.

- Exempel på måttliga inducerare inkluderar tioridazin, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz och etravirin.


Ytterligare effekter av andra produkter på letermovir vid kombination med ciklosporin

Hämmare av OATP1B1 eller 3

Samtidig administrering av PREVYMIS och läkemedel som är hämmare av transportproteinerna OATP1B1/3 kan leda till förhöjd plasmakoncentration av letermovir. Om PREVYMIS ges samtidigt som ciklosporin (en potent OATP1B1/3-hämmare) är den rekommenderade dosen PREVYMIS 240 mg en gång dagligen (se tabell 1 och avsnitt 4.2 och 5.2). Försiktighet rekommenderas om andra hämmare av OATP1B1/3 adderas till letermovir kombinerat med ciklosporin.

Exempel på hämmare av OATP1B1 inkluderar rifampicin, gemfibrozil, erytromycin, klaritromycin och flera proteashämmare (atazanavir, lopinavir, ritonavir och simeprevir).

Hämmare av P-gp/BCRP

Resultat in vitro visar att letermovir är substrat till P-gp/BCRP. Förändringar i plasmakoncentrationen av letermovir på grund av hämning av P-gp/BCRP förväntas inte vara kliniskt relevant. Försiktighet rekommenderas dock om hämmare av P-gp/BCRP adderas när letermovir kombineras med ciklosporin.

Exempel på hämmare av P-gp/BCRP inkluderar klaritromycin, erytromycin, azitromycin, itrakonazol, ketokonazol, verapamil, kinidin, fluvoxamin, ranolazin och vissa HIV-proteashämmare. 


Effekt av letermovir på andra läkemedel

Läkemedel som huvudsakligen elimineras genom metabolism eller som påverkas av aktiv transport Letermovir är en allmän inducerare in vivo av enzymer och transportörer. Om inte ett särskilt enzym eller en särskild transportör också hämmas (se nedan) kan induktion förväntas. Letermovir kan därför potentiellt leda till minskad plasmaexponering och möjligen minskad effekt av samtidigt administrerade läkemedel som huvudsakligen elimineras via metabolism eller aktiv transport.

Storleken på effekten av induktionen är beroende av administreringssättet av letermovir samt om ciklosporin används samtidigt eller inte. Fullständig induktionseffekt kan förväntas efter 10-14 dagars behandling med letermovir. Tiden som behövs för att nå steady state av ett specifikt läkemedel som påverkats kommer också att inverka på tiden som behövs för att nå fullständig effekt i plasmakoncentrationer.

In vitro är letermovir en hämmare av CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 och OAT3 vid koncentrationer relevanta för in vivo. Studier in vivo som finns tillgängliga undersöker nettoeffekten på CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 samt CYP2C19. Nettoeffekten in vivo på andra listade enzymer och transportörer är inte känd. Detaljerad information presenteras nedan.

Det är inte känt om letermovir kan påverka exponeringen av piperacillin/tazobactam, amfotericin B och mikafungin. Den potentiella interaktionen mellan letermovir och dessa läkemedel har inte undersökts. Det finns en teoretisk risk för minskad exponering på grund av induktion, men storleken på effekten och därmed den kliniska relevansen är för närvarande inte känd. 

Läkemedel som metaboliseras av CYP3A

Letermovir är en måttlig hämmare av CYP3A in vivo. Samtidig administrering av PREVYMIS och oralt midazolam (ett CYP3A-substrat) resulterade i 2-3 gånger ökade plasmakoncentrationer av midazolam. Samtidig administrering av PREVYMIS kan leda till en kliniskt relevant ökning av plasmakoncentrationer av samtidigt administrerade CYP3A-substrat.

Exempel på sådana läkemedel inkluderar vissa immunsuppressiva medel (t ex ciklosporin, takrolimus, sirolimus), HMG-CoA-reduktashämmare och amiodaron. Pimozid och ergotalkaloider är kontraindicerade

 Storleken på den hämmande effekten av CYP3A är beroende av administreringssättet av letermovir samt om ciklosporin används samtidigt eller inte.

På grund av tidsberoende hämning och samtidig induktion kan nettoeffekten av enzymhämning eventuellt inte nås förrän efter 10-14 dagar. Tiden som behövs för att nå steady state av ett specifikt läkemedel som påverkats kommer också att inverka på tiden som behövs för att nå fullständig effekt i plasmakoncentrationer. När behandlingen avslutas tar det 10-14 dagar innan den hämmande effekten försvinner. Om monitorering sker, rekommenderas detta de två första veckorna efter att letermovir har påbörjats och avslutats såväl som efter förändring av administreringssättet av letermovir.

Läkemedel som transporteras av OATP1B1/3

Letermovir hämmar OATP1B1/3-transportproteiner. Administrering av PREVYMIS kan leda till kliniskt relevanta ökningar av plasmakoncentrationer av samtidigt administrerade OATP1B1/3-substrat.

Exempel på sådana läkemedel inkluderar HMG-CoA-reduktashämmare, fexofenadin, repaglinid och glyburid. Vid jämförelse av behandlingsregimer med letermovir som administreras utan ciklosporin är effekten tydligare efter intravenös administrering än efter peroral administrering av letermovir.

Omfattningen av OATP1B1/3-hämningen på samtidigt administrerade läkemedel är troligen större när PREVYMIS administreras samtidigt som ciklosporin (en potent hämmare av OATP1B1/3). Detta bör beaktas när letermovir behandlingsregim ändras under behandling med ett OATP1B1/3-substrat.

Läkemedel som metaboliseras av CYP2C9 och/eller CYP2C19

Samtidig administrering av PREVYMIS och vorikonazol (ett CYP2C19-substrat) resulterade i signifikant minskade plasmakoncentrationer av vorikonazol, vilket tyder på att letermovir är en inducerare av CYP2C19. Även CYP2C9 induceras troligen. Letermovir kan minska exponeringen för CYP2C9 och/eller CYP2C19-substrat vilket potentiellt kan resultera i subterapeutiska nivåer.

- Exempel på sådana läkemedel inkluderar warfarin, fenytoin, vorikonazol, diazepam, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidin och tolbutamid.

Effekten förväntas vara mindre uttalad för peroral letermovir utan ciklosporin än för intravenös letermovir med eller utan ciklosporin eller peroral letermovir med ciklosporin. Detta ska beaktas när letermovir behandlingsregimer ändras under behandling med CYP2C9- eller CYP2C19-substrat. Se även allmän information om induktion ovan, som gäller tidsaspekter av interaktionen. Läkemedel som metaboliseras av CYP2C8

Letermovir hämmar CYP2C8 in vitro men kan också inducera CYP2C8 baserat på dess induktionspotential. Nettoeffekten in vivo inte känd. -Ett exempel på ett läkemedel som huvudsakligen elimineras via CYP2C8 är repaglinid. Samtidig användning av repaglinid och letermovir med eller utan ciklosporin rekommenderas inte.

Läkemedel som transporteras av P-gp i tarmen

Letermovir är en inducerare av intestinalt P-gp. Administrering av PREVYMIS kan resultera i kliniskt signifikant minskning i plasmakoncentrationer av samtidigt administrerade läkemedel som i hög grad transporteras av P-gp i tarmen. Exempel på sådana läkemedel är dabigatran och sofosbuvir.

Läkemedel som metaboliseras av CYP2B6, UGT1A1 eller transporteras av BCRP eller OATP2B1

Letermovir är en allmän inducerare in vivo men har också observerats hämma CYP2B6, UGT1A1, BCRP och OATP2B1 in vitro. Nettoeffekten in vivo är inte känd. Plasmakoncentrationer av läkemedel som är substrat till dessa enzymer eller transportörer kan därför öka eller minska när de administreras samtidigt som letermovir. Ytterligare monitorering kan rekommenderas, se förskrivarinformationen för sådana läkemedel.

Exempel på läkemedel som metaboliseras av CYP2B6 inkluderar bupropion och efavirenz.

- Exempel på läkemedel som metaboliseras av UGT1A1 är raltegravir och dolutegravir.

- Exempel på läkemedel som transporteras av BCRP inkluderar rosuvastatin och sulfasalazin.

- Ett exempel på ett läkemedel som transporteras av OATP2B1 är celiprolol. 

Läkemedel som transporteras av den renala transportören OAT3

Data in vitro visar att letermovir är en hämmare av OAT3. Letermovir kan därför vara en hämmare av OAT3 in vivo. Plasmakoncentrationer av läkemedel som transporteras av OAT3 kan öka.

-      Exempel på läkemedel som transporteras av OAT3 inkluderar ciprofloxacin, tenofovir, imipenem och cilastatin.

Allmän information

Om dosjusteringar av samtidiga läkemedel görs på grund av behandling med PREVYMIS, ska doserna justeras på nytt när behandlingen med PREVYMIS har avslutats. En dosjustering kan bli nödvändig vid förändring av administreringssätt eller byte av immunsuppressivt läkemedel.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Dosering

Rekommenderad dos av PREVYMIS är 480 mg en gång dagligen. Om PREVYMIS administreras samtidigt som ciklosporin ska dosen PREVYMIS minskas till 240 mg en gång dagligen. PREVYMIS ska påbörjas efter HSCT. Prevymis kan påbörjas på transplantationsdagen och inte senare än 28 dagar efter transplantation. PREVYMIS kan påbörjas före eller efter engraftment. Profylax med PREVYMIS ska fortsätta i 100 dagar efter transplantation. Särskilda populationer: PREVYMIS rekommenderas inte till patienter med kraftigt (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion. PREVYMIS rekommenderas inte till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion i kombination med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion. Ingen dosrekommendation kan ges till patienter med terminal njursjukdom (ESRD) med eller utan dialys. Effekt och säkerhet har inte visats hos patienter med ESRD. Graviditet Prevymis rekommenderas inte under graviditet och till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Amning

Det är okänt om letermovir utsöndras i bröstmjölk. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Prevymis efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

För fullständig information, se www.fass.se

References

  • 1.

    George B, Pati N, Gilroy N, et al. Pre-transplant cytomegalovirus (CMV) serostatus remains the most important determinant of CMV reactivation after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in the era of surveillance and preemptive therapy. Transpl Infect Dis. 2010;12(4):322-329.

  • 2.

    Green ML, Leisenring W, Xie H, et al. Cytomegalovirus viral load and mortality after haematopoietic stem cell transplantation in the era of pre-emptive therapy: a retrospective cohort study. Lancet Haematol. 2016;3:e119-e127.

  • 3.

    Ljungman P, Hakki M, Boeckh M, et al. Cytomegalovirus in hematopoietic stem cell transplant recipients. Hematol Oncol Clin N Am. 2011;25(1):151-169.

  • 4.

    Sousa H, Boutolleau D, Ribeiro J, et al. Cytomegalovirus infection in patients who underwent allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in Portugal: a five-year retrospective review. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(12):1958-1967.

  • 5.

    Hammerstrom AE, Lombardi LR, Pingali SR, et al. Prevention of cytomegalovirus reactivation in haploidentical stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(2):353-358.

  • 6.

    Marty FM, Ljungman P, Chemaly RF, et al. Letermovir prophylaxis for cytomegalovirus in hematopoieticcell transplantation. N Engl J Med. 2017;377(25):2433-2444.

  • 7.

    SPC mars 2019

SE-CYT-00002