ATOZET (ezetimibe and atorvastatin)

ATOZET (ezetimib 10 mg + atorvastatin 80 mg) hjälper dig sänka det onda kolesterolet LDL med upp till 61%. Allt i en tablett vilket gör det enklare.1, 2

Ezetimib som tillägg till statin, har idag en dokumentation i form av två större morbiditets-/mortalitetsstudier. SHARP med 9 270 patienter publicerades i Lancet4, och IMPROVE-IT med 18 144 patienter publicerades i New England Journal of Medicine5.

Socialstyrelsens nationella riktlinjer för hjärtsjukvård rekommenderar EZETROL (ezetimib) som tillägg till kranskärlssjukdom behandlad med statiner5. Även bedömningen av TLV från januari 2016, tar fasta på att nyttan av EZETROL står i rimlig proportion till kostnaden för behandlingen.6

Lägg till ezetimib 10 mg till en statin för ytterligare reduktion av kardiovaskulära händelser hos patienter med kranskärlssjukdom och med akut koronart syndrom.1

Referenser

  • 1.

    SmPC ATOZET nov 2017.

  • 2.

    Ballantyne CM et al. Circulation. 2003;107:2409-2415.

  • 3.

    TLV.se AUP ATOZET och EZETROL 20160601.

  • 4.

    Baigent et al Lancet 2011;377:2191-2192.

  • 5.

    Socialstyrelsen: Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård 2015.

  • 6.

    TLV.se.

CARD-1241132-0000 Dec 2017

Efficacy

In a clinical study of high-risk patients with hypercholesterolemiaa on atorvastatin 40 mg1...

ATOZET 10/40 mg provided significantly greater mean additional LDL-C reduction vs doubling the dose of atorvastatin to 80 mg1

Study design: Data from a multicenter, double-blind, randomized, parallel-group, titration study (6 weeks of active treatment, N=579). The study was designed to evaluate the efficacy and safety profile of ATOZET 10/40 mg compared with doubling atorvastatin to 80 mg daily in patients with hypercholesterolemia at high risk of CHD on atorvastatin 40 mg with LDL-C ≥1.8 mmol/L and ≤4.1 mmol/L. The primary end point was the mean percent change from baseline LDL-C at the end of 6 weeks. Secondary end points included percentage of patients reaching LDL-C <1.8 mmol/L.

Mean Additional LDL-C Reduction

mean additional
  • Based on National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines.2

Mean treated baseline LDL-C was 2.3 mmol/L for the group receiving ezetimibe plus atorvastatin 40 mg (n=277), and 2.3 mmol/L for the group in which atorvastatin was doubled to 80 mg (n=279).1

In the same head-to-head clinical study of high-risk patients with hypercholesterolemia (based on NCEP ATP III criteria),2 as a result of significantly greater LDL-C reduction1...

ATOZET 10/40 mg: Helped significantly more high-risk patients achieve LDL-C <1.8 mmol/L vs doubling the dose of atorvastatin to 80 mg3

Percentage of patients reaching <1.8 mmol/L1

Percentage of Patients

Mean additional LDL-C reduction from treated baseline: 27% for ATOZET 10/40 mg (n=277) vs. 11% for doubling atorvastatin 80 mg (n=279) (p<0.001).

Referenser

  • 1.

    Leiter LA, Bays H, Conard S, et al. Efficacy and safety of ezetimibe added on to atorvastatin (40 mg) compared with uptitration of atorvastatin (to 80 mg) in hypercholesterolemic patients at high risk of coronary heart disease. Am J Cardiol. 2008;102:1495–1501.

  • 2.

    Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines [published correction appears in Circulation. 2004;110:763]. Circulation. 2004;110:227–239.

  • 3.

    Perk J, De Backer G, Gohlke H, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). Eur Heart J. 2012;33:1635-1701.

CARD-1241132-0000 Dec 2017

Indications

ATOZET contains ezetimibe and atorvastatin

INDIKATIONER:

Hyperkolesterolemi

ATOZET är indicerat som tilläggsterapi till diet till patienter med primär (heterozygot familjär och icke-familjär)

hyperkolesterolemi eller kombinerad hyperlipidemi när användning av ett kombinationspreparat anses lämpligt:

patienter som inte är adekvat kontrollerade med en statin enbart patienter som redan behandlas med en statin
och ezetimib

Homozygot familjär hyperkolesterolemi (HoFH)

ATOZET är indicerat som tilläggsterapi till diet hos vuxna med HoFH. Patienter kan även få andra kompletterande
behandlingar (t ex low-density lipoprotein (LDL) aferes).

Prevention av kardiovaskulära händelser

ATOZET är indicerat för att minska risken för kardiovaskulära händelser hos patienter med kranskärlssjukdom som har akut koronarsyndrom (AKS) i sjukdomshistorien. ATOZET kan användas både till patienter som tidigare behandlats med en statin och till patienter som inte tidigare behandlats med en statin.

Referenser

  • 1.

    SPC Atozet (atorvastatin/ezetimibe) 11/2017.

CARD-1241132-0000 Dec 2017

Dosing

Dosing of ATOZET should be individualised based on the known efficacy of the various dose strengths of ATOZET and the response to the current cholesterol-lowering therapy.

In a clinical study of patients with hyperlipidemia, not on lipid-lowering therapy1

dosing
  • For combination theraphy vs. corresponding dose of atorvastatin alone
  • Baseline - on no lipid-lowering medicinal product

A 12-week, double-blind study (N=628) evaluating the LDL-C–lowering efficacy of ATOZET compared with atorvastatin alone in patients with primary hypercholesterolemia. Patients were randomized to receive atorvastatin 10 mg (n=60), 20 mg (n=60), 40 mg (n=66), or 80 mg (n=62), respectively, or ATOZET 10/10 mg (n=65), 10/20 mg (n=62),10/40 mg (n=65), or 10/80 mg (n=63), respectively. The primary end point : percent change from baseline of LDL-C at study end in the treatment group receiving ATOZET and the atorvastatin-alone treatment group.

ATOZET: One single tablet, once daily, as help for your patients to reach lower LDL-C

ATOZET is available as a tablet containing 10 mg ezetimibe combined with 80 mg atorvastatin.

Referenser

  • 1.

    Ballantyne C M, Houri J, Notarbartolo A, Effect of Ezetimibe Coadministered With Atorvastatin in 628 Patients With Primary hypercholesterolemia. Circulation. 2003;107:2409-2415.

CARD-1241132-0000 Dec 2017

  • Based on National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines.2

Mean treated baseline LDL-C was 2.3 mmol/L for the group receiving ezetimibe plus atorvastatin 40 mg (n=277), and 2.3 mmol/L for the group in which atorvastatin was doubled to 80 mg (n=279).1

In the same head-to-head clinical study of high-risk patients with hypercholesterolemia (based on NCEP ATP III criteria),2 as a result of significantly greater LDL-C reduction1...

ATOZET 10/40 mg: Helped significantly more high-risk patients achieve LDL-C <1.8 mmol/L vs doubling the dose of atorvastatin to 80 mg3

Percentage of patients reaching <1.8 mmol/L1

Percentage of Patients

Mean additional LDL-C reduction from treated baseline: 27% for ATOZET 10/40 mg (n=277) vs. 11% for doubling atorvastatin 80 mg (n=279) (p<0.001).

Referenser

  • 1.

    Leiter LA, Bays H, Conard S, et al. Efficacy and safety of ezetimibe added on to atorvastatin (40 mg) compared with uptitration of atorvastatin (to 80 mg) in hypercholesterolemic patients at high risk of coronary heart disease. Am J Cardiol. 2008;102:1495–1501.

  • 2.

    Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines [published correction appears in Circulation. 2004;110:763]. Circulation. 2004;110:227–239.

  • 3.

    Perk J, De Backer G, Gohlke H, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). Eur Heart J. 2012;33:1635-1701.

CARD-1241132-0000 Dec 2017

Safety Profile

ATOZET was generally well tolerated in multiple clinical trials compared to statin alone1

ATOZET has been evaluated for safety in more than 2,400 patients in 7 clinical trials.

The following common (≥1/100, <1/10) or uncommon (≥1/1,000, <1/100) drug-related adverse experiences were reported in patients taking ATOZET:

System organ class

Adverse reactions and frequency

Infections and infestations

Uncommon: influenza

Psychiatric disorders

Uncommon: depression, insomnia, sleep disorder

Nervous system disorders

Uncommon: dizziness; dysgeusia; headache; paresthesia

Cardiac disorders

Uncommon: sinus bradycardia 

Vascular disorders

Uncommon: hot flush

Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders

Uncommon: dyspnea

Gastrointestinal disorders

Common: diarrhea

Uncommon: abdominal discomfort; abdominal distension; abdominal pain; abdominal pain lower; abdominal pain upper; constipation; dyspepsia; flatulence; frequent bowel movements; gastritis; nausea; stomach discomfort

Skin and subcutaneous tissue disorders

Uncommon: acne; urticaria

Musculoskeletal and connective tissue disorders

Common: myalgia


Uncommon: arthralgia; back pain; muscle fatigue; muscle spasms; muscular weakness; pain in extremity

General disorders and administration site conditions

Uncommon: asthenia; fatigue; malaise; edema

Investigations

Uncommon: ALT and/or AST increased; alkaline phosphatase increased; blood CK increased; gamma-glutamyltransferase increased; hepatic enzyme increased; liver function test abnormal; weight increased

In controlled clinical trials, the incidence of clinically important elevations in serum transaminases (ALT and/or AST ≥3 × ULN, consecutive) was 0.6% for patients treated with ATOZET. These elevations in transaminases were generally asymptomatic, not associated with cholestasis, and returned to baseline spontaneously or after discontinuation of therapy.

None of the patients treated with ATOZET had CK levels ≥10 × ULN.

For uncontrolled Patients with primary or mixed hypercholesterolemia that not reached LDL-target

In a clinical trial:2

  • Significant LDL-C reduction
  • ATOZET was generally well tolerated in multiple clinical trials

Referenser

  • 1.

    SPC Atozet (atorvastatin/ezetimibe) 11/2017.

  • 1.

    Ballantyne C M, Houri J, Notarbartolo A, Effect of Ezetimibe Coadministered With Atorvastatin in 628 Patients With Primary hypercholesterolemia. Circulation. 2003;107:2409-2415.

CARD-1241132-0000 Dec 2017

Reduced CV Risk

Elevated LDL-C is a risk factor for coronary heart disease1

Selected Safety Information

ATOZET® tabl (ezetimib/atorvastatin), tabletter, 10mg/80mg. (Rx (F); SmPC sept 2018). Kolesterolabsorptionshämmare och HMG-CoA-reduktashämmare i kombination. Subventioneras endast för patienter som har provat generisk statin och inte uppnått behandlingsmålet.

INDIKATIONER:

Hyperkolesterolemi

Atozet är indicerat som tilläggsterapi till diet till patienter med primär (heterozygot familjär och icke-familjär) hyperkolesterolemi eller kombinerad hyperlipidemi när användning av ett kombinationspreparat anses lämpligt: patienter som inte är adekvat kontrollerade med en statin enbart patienter som redan behandlas med en statin och ezetimib

Homozygot familjär hyperkolesterolemi (HoFH)

Atozet är indicerat som tilläggsterapi till diet hos vuxna med HoFH. Patienter kan även få andra kompletterande behandlingar (t ex low-density lipoprotein (LDL) aferes).

Prevention av kardiovaskulära händelser

Atozet är indicerat för att minska risken för kardiovaskulära händelser (se Farmakodynamiska egenskaper) hos patienter med kranskärlssjukdom som har akut koronarsyndrom (AKS) i sjukdomshistorien. Atozet kan användas både till patienter som tidigare behandlats med en statin och till patienter som inte tidigare behandlats med statin.

KONTRAINDIKATIONER

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll. Behandling med Atozet är kontraindicerat under graviditet och amning och hos kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel (se Graviditet och Amning). Atozet är kontraindicerat hos patienter med aktiv leversjukdom eller kvarstående förhöjning av serumtransaminaser som överstiger 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet utan känd orsak (upper limit of normal; ULN).

DOSERING

Hyperkolesterolemi och/eller kranskärlssjukdom (med AKS i sjukdomshistorien)

Patienten bör få lämplig lipidsänkande diet och fortsätta med denna diet under behandlingen med Atozet. Dosintervallet för Atozet är 10 mg/10 mg/dag till 10 mg/80 mg/dag. Den vanliga dosen är 10 mg/10 mg en gång dagligen. Patientens nivå av low-density lipoprotein kolesterol (LDL-C), risk för kranskärlssjukdom och svar på pågående kolesterolsänkande terapi bör tas i beaktande vid behandlingsstart och dosändring.

Dosen av Atozet bör individualiseras baserat på den kända effekten av de olika styrkorna av Atozet (se Farmakodynamik, tabell 3) och svaret på den pågående kolesterolsänkande terapin. Dosjustering bör göras i intervaller om 4 veckor eller mer.

Homozygot familjär hyperkolesterolemi - Den rekommenderade dosen av Atozet till patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi är 10 mg/10 mg till 10 mg/80 mg dagligen. Atozet kan användas som ett komplement till andra lipidsänkande behandlingar (t ex LDL-aferes) hos dessa patienter eller om sådan behandling inte finns tillgänglig.

Samtidig behandling med gallsyrabindande preparat - Dosering av Atozet bör ske antingen ≥2 timmar innan eller ≥4 timmar efter administrering av ett gallsyrabindande preparat.

Äldre - Ingen dosjustering är nödvändig hos äldre (se Farmakokinetik).

Pediatrisk population - Säkerhet och effekt av Atozet hos barn har ännu inte fastställts (se Farmakokinetik). Inga data finns tillgängliga.

Nedsatt leverfunktion - Atozet bör användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion (se Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Atozet är kontraindicerat hos patienter med aktiv leversjukdom (se Kontraindikationer).

Nedsatt njurfunktion - Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion (se Farmakokinetik).

ADMINSTRERINGSSATT

Atozet ges peroralt. Atozet kan administreras som en engångsdos när som helst under dagen, med eller utan mat.

VARNINGAR OCH FORSIKTIGHET

Myopati/rabdomyolys: Efter marknadsintroduktionen av ezetimib har fall av myopati och rabdomyolys rapporterats. De flesta patienter som utvecklade rabdomyolys tog en statin tillsammans med ezetimib. Rabdomyolys har dock rapporterats i mycket sällsynta fall dels under monoterapi med ezetimib och dels då ezetimib administrerats tillsammans med andra läkemedel som är kända för att öka risken för rabdomyolys.

Atozet innehåller atorvastatin. Atorvastatin kan, liksom andra HMG-CoA-reduktashämmare, i sällsynta fall påverka skelettmuskulaturen och orsaka myalgi, myosit och myopati som kan utvecklas till rabdomyolys, ett potentiellt livshotande tillstånd som kännetecknas av markant förhöjda kreatinfosfokinas (CPK)-nivåer (>10 gånger ULN), myoglobinemi och myoglobinuri som kan leda till njursvikt.

Före behandling: Atozet bör förskrivas med försiktighet hos patienter med predisponerande faktorer för rabdomyolys. CPK-nivån ska i följande situationer mätas innan behandling påbörjas: nedsatt njurfunktion hypotyreoidism vid muskelsjukdom eller ärftlig disposition för sådan tidigare muskeltoxicitet i samband med statin- eller fibratbehandling anamnes på leversjukdom och/eller vid hög alkoholkonsumtion hos äldre (>70 år) ska behovet av mätningar övervägas grundat på andra förekommande predisponerande faktorer för rabdomyolys situationer när ökade plasmakoncentrationer kan uppstå, t ex interaktioner (se Interaktioner) och särskilda patientgrupper inklusive genetiska subpopulationer (se Farmakokinetik). I dessa situationer ska risken med behandling vägas mot förväntad nytta och klinisk uppföljning rekommenderas.

Om CPK-nivåerna är signifikant förhöjda vid insättande (>5 gånger ULN), bör behandling inte påbörjas.

Mätning av kreatinfosfokinas - Kreatinfosfokinas (CPK) bör inte mätas efter ansträngande träning eller när andra möjliga orsaker till förhöjt CPK föreligger, eftersom utvärderingen av värdet då försvåras. Om CPK-nivåerna är signifikant förhöjda vid insättande (>5 gånger ULN) bör ny analys ske inom 5–7 dagar för att bekräfta resultaten.

UNDER BEHANDLING

Patienten måste informeras om att omedelbart rapportera muskelsmärta, kramper eller muskelsvaghet, speciellt vid samtidig sjukdomskänsla eller feber om dessa symtom uppträder under behandling med Atozet ska halten av CPK mätas. Om värdet visas vara signifikant förhöjt (>5 gånger ULN), bör behandlingen avbrytas. Vid allvarliga muskulära symtom vilka orsakar dagliga besvär bör avbrytande av behandlingen övervägas, även om CPK-förhöjningen är ≤5 gånger ULN om symtomen försvinner och CPK-nivåerna återgår till de normala kan återinsättning av Atozet eller insättning av annat statininnehållande läkemedel övervägas med lägsta dos och under noggrann övervakning behandling med Atozet måste avbrytas om kliniskt signifikant ökning av CPK-nivåer (>10 gånger ULN) uppträder, eller om rabdomyolys diagnostiseras eller misstänks

immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) under eller efter behandling med vissa statiner har rapporterats i sällsynta fall. Kliniskt kännetecknas IMNM av kvarstående proximal muskelsvaghet och förhöjt kreatinkinas i serum, som kvarstår trots utsatt statinbehandling.

På grund av komponenten atorvastatin i Atozet ökar risken för rabdomyolys när Atozet ges tillsammans med vissa läkemedel som kan öka plasmakoncentrationen av atorvastatin, såsom potenta hämmare av CYP3A4 eller transportproteiner (t ex ciklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol och hiv-proteashämmare inkluderande ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). Risken för myopati kan också öka vid samtidig användning av gemfibrozil och andra fibratsyraderivat, boceprevir, erytromycin, niacin, telaprevir eller kombinationen tipranavir/ritonavir. Om möjligt ska andra behandlingar (icke-interagerande) övervägas i stället för dessa läkemedel (se Biverkningar).

I de fall då samtidig administrering av dessa läkemedel med Atozet är nödvändig, ska nytta och risk med samtidig behandling noga övervägas. När patienter behandlas med läkemedel som höjer plasmakoncentrationen av atorvastatin bör en lägre maximaldos av Atozet rekommenderas. Dessutom bör en lägre startdos av Atozet övervägas vid samtidig användning av potenta CYP3A4-hämmare och lämplig klinisk uppföljning av dessa patienter rekommenderas (se Interaktioner).

Atorvastatin ska inte ges tillsammans med systemiska formuleringar av fusidinsyra eller inom 7 dagar efter avslutad fusidinsyrabehandling. Hos patienter där behandling med systemisk fusidinsyra anses nödvändig, bör statinbehandling avbrytas under hela behandlingsperioden med fusidinsyra. Det har förekommit rapporter om rabdomyolys (även några dödsfall) hos patienter som behandlats med denna kombination (se avsnitt 4.5). Patienten bör rådas att omgående söka medicinsk rådgivning om de upplever några symtom som muskelsvaghet, -smärta eller -ömhet.

Statinbehandling kan återupptas 7 dagar efter den sista dosen av fusidinsyra.

I enstaka fall, när förlängd behandling med systemisk fusidinsyra är nödvändig, såsom vid behandling av svåra infektioner, bör behovet av samtidig administrering av Atozet och fusidinsyra övervägas från fall till fall och under noggrann medicinsk övervakning.

Samtidig användning av Atozet och fusidinsyra rekommenderas inte. Därför bör ett tillfälligt utsättande av Atozet övervägas under fusidinsyrabehandlingen (se avsnitt 4.5).

Leverenzymer - I kontrollerade studier där patienter erhållit ezetimib tillsammans med atorvastatin har upprepade transaminasstegringar (≥3 × ULN) observerats (se Biverkningar).

Leverfunktionsprover ska tas innan behandling inleds och därefter periodvis. Patienter som utvecklar tecken eller symtom som tyder på leverskada ska undersökas med avseende på leverfunktionen. Patienter som utvecklar förhöjda transaminasvärden ska följas noggrant tills nivåerna återgått till det normala. Om förhöjda transaminasnivåer över 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet (ULN) kvarstår, rekommenderas dosminskning eller utsättande av Atozet.

Atozet bör användas med försiktighet hos patienter med hög alkoholkonsumtion och/eller leversjukdom i anamnesen.

Nedsatt leverfunktion - Då effekterna av ökad exponering av ezetimib hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion inte är kända, rekommenderas inte Atozet till dessa patienter (se Farmakokinetik).

Fibrater - Säkerhet och effekt av ezetimib givet tillsammans med fibrater har inte fastställts. Atozet rekommenderas därför inte vid samtidig behandling med fibrater (se Interaktioner).

Ciklosporin - Försiktighet bör iakttas vid insättande av Atozet tillsammans med ciklosporin. Koncentrationer av ciklosporin bör övervakas hos patienter som får Atozet och ciklosporin (se Interaktioner).

Antikoagulantia - Om Atozet ges under pågående behandling med warfarin, någon annan antikoagulant i kumaringruppen eller fluindion bör International Normalised Ratio (INR) följas noga (se Interaktioner).

Strokeprevention genom aggressiv reduktion av kolesterolnivåer (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels; SPARCL) Vid en post-hoc-analys av subtyper av stroke hos patienter utan kranskärlssjukdom som nyligen haft en stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA), sågs en högre incidens av hemorragisk stroke hos patienter behandlade med 80 mg atorvastatin jämfört med placebo. Den ökade risken sågs i synnerhet hos patienter med hemorragisk stroke eller lakunär infarkt i anamnesen vid studiestart. Nytta riskbalansen för atorvastatin 80 mg är inte fastställd för patienter med hemorragisk stroke eller lakunär infarkt i anamnesen. Den potentiella risken för hemorragisk stroke ska noga övervägas före behandlingsstart (se Farmakodynamik).

Interstitiell lungsjukdom - Sällsynta fall av interstitiell lungsjukdom har rapporterats med vissa statiner, särskilt vid långtidsbehandling (se Biverkningar). Sjukdomen kännetecknas av symtom som dyspné, torrhosta och försämrat allmäntillstånd (såsom trötthet, viktnedgång och feber). Om man misstänker att en patient har utvecklat interstitiell lungsjukdom bör statinbehandlingen avbrytas.

Diabetes mellitus - Vissa uppgifter tyder på att statiner som klass höjer blodglukos. Detta kan hos vissa patienter, med hög risk att drabbas av diabetes, orsaka hyperglykemi som kräver diabetesbehandling. Denna risk uppvägs emellertid av statiners minskning av vaskulär risk och är därför inte ett skäl för att avbryta statinbehandlingen. Patienter i riskzonen (med fasteglukos 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, förhöjda triglycerider, hypertension) ska övervakas kliniskt och biokemiskt enligt gällande nationella föreskrifter.

Hjälpämnen

Atozet innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption.

INTERAKTIONER

Flera mekanismer kan bidra till potentiella interaktioner med HMG-CoA-reduktashämmare. Läkemedel eller naturläkemedel som hämmar vissa enzymer (t ex CYP3A4) och/eller signalvägar för transportörer (t ex OATP1B) kan öka koncentrationen av atorvastatin i plasma och kan leda till en ökad risk för myopati/rabdomyolys.

Läs produktinformationen för alla andra läkemedel som används samtidigt för att få ytterligare information kring deras potentiella interaktioner med atorvastatin och/eller potentialen för påverkan av enzymer eller transportörer, samt för möjliga justeringar av dos och behandlingsregimer.

Farmakodynamiska interaktioner - Atorvastatin, en komponent i Atozet, metaboliseras via cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) och är ett substrat för transportproteiner t ex leverns upptagstransportör OATP1B1. Samtidig administrering av läkemedel som hämmar CYP3A4 eller transportproteiner kan leda till ökad plasmakoncentration av atorvastatin och en ökad risk för myopati. Risken kan också öka vid samtidig administrering av Atozet och andra läkemedel med potential att orsaka myopati, såsom fibrinsyraderivat och ezetimib (se Varningar och försiktighet).

Farmakokinetiska interaktioner - Atozet - Ingen kliniskt signifikant farmakokinetisk interaktion sågs när ezetimib gavs samtidigt med atorvastatin.

EFFEKTER AV ANDRA LAKEMEDEL PA ATOZET

Ezetimib Antacida: Samtidig administrering av antacida minskade absorptionshastigheten för ezetimib, men påverkade inte biotillgängligheten av ezetimib. Den minskade absorptionshastigheten anses inte vara kliniskt signifikant. Kolestyramin: Samtidig administrering av kolestyramin minskade AUC-medelvärdet för total ezetimib (ezetimib + ezetimibglukuronid) med cirka 55%. Den ytterligare sänkningen av LDL-C som beror på tillägg av Atozet till kolestyramin kan reduceras beroende på denna interaktion (se Dosering).

Ciklosporin: I en studie på åtta njurtransplanterade patienter med kreatininclearance >50 ml/min och inställda på en fast dos ciklosporin resulterade en 10 mg engångsdos av ezetimib i en förhöjning av AUC-medelvärdet för total ezetimib med 3,4 gånger (från 2,3 till 7,9 gånger) jämfört med en kontrollgrupp bestående av friska personer (n=17) från en annan studie, som enbart fick ezetimib. I en annan studie uppvisade en njurtransplanterad patient med svår njurinsufficiens som använde ciklosporin och flera andra läkemedel en 12 gånger högre exponering för total ezetimib jämfört med den samtidiga kontrollgruppen som enbart fick ezetimib. I en cross-over studie med två behandlingsperioder fick tolv friska försökspersoner ezetimib 20 mg dagligen i 8 dagar och en enkeldos om 100 mg ciklosporin dag 7. Detta resulterade i en genomsnittlig ökning på 15% för ciklosporins AUC (spridningen var från 10% minskning till 51% ökning) jämfört med då enbart en 100 mg dos ciklosporin gavs. Någon kontrollerad studie avseende effekt på ciklosporinexponering vid samtidig administrering av ezetimib och ciklosporin hos njurtransplanterade patienter har inte utförts. Försiktighet bör iakttas vid insättande av Atozet samtidigt med ciklosporin. Ciklosporinkoncentrationer bör övervakas hos patienter som får Atozet och ciklosporin (se Varningar och försiktighet). Fibrater: Samtidig administrering av fenofibrat eller gemfibrozil ökade koncentrationen av total ezetimib med cirka 1,5 respektive 1,7 gånger. Även om dessa ökningar inte anses kliniskt signifikanta rekommenderas inte samtidig behandling med Atozet och fibrater (se Varningar och försiktighet).

ATORVASTATIN

CYP3A4-hämmare: Potenta CYP3A4-hämmare har visat sig leda till markant ökade koncentrationer av atorvastatin (se tabell 1 och specifik information nedan). Samtidig administrering av potenta CYP3A4-hämmare (t ex ciklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol och hiv proteashämmare däribland ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) bör om möjligt undvikas. I fall då samtidig administrering av dessa läkemedel och Atozet inte kan undvikas, bör en lägre start- och maximaldos av Atozet övervägas och lämplig klinisk uppföljning av patienten rekommenderas (se tabell 1). Måttliga CYP3A4-hämmare (t ex erytromycin, diltiazem, verapamil och flukonazol) kan öka plasmakoncentrationen av atorvastatin (se tabell 1). En ökad risk för myopati har observerats vid användning av erytromycin i kombination med statiner. Interaktionsstudier avseende effekterna av amiodaron eller verapamil på atorvastatin har inte utförts. Både amiodaron och verapamil är kända för att hämma CYP3A4-aktivitet och samtidig administrering med Atozet kan resultera i ökad exponering för atorvastatin. Vid samtidig användning av måttliga CYP3A4-hämmare bör därför en lägre maximaldos av Atozet övervägas och lämplig klinisk uppföljning av patienten rekommenderas. Efter behandlingsstart eller efter dosjusteringar av en hämmare rekommenderas lämplig klinisk uppföljning. Cytokrom P450 3A4-inducerare: Samtidig behandling med atorvastatin och inducerare av cytokrom P450 3A4 (t ex efavirenz, rifampicin, johannesört) kan leda till en varierande minskning av plasmakoncentrationerna av atorvastatin. På grund av den dubbla interaktionsmekanismen hos rifampicin (cytokrom P450 3A-induktion samt hämning av transportproteinet OATP1B1 i hepatocyterna), rekommenderas att Atozet och rifampicin intas vid ett och samma tillfälle, eftersom intag av atorvastatin efter administrering av rifampicin har associerats med en signifikant minskning av plasmakoncentrationerna av atorvastatin. Effekten av rifampicin på atorvastatinkoncentrationer i hepatocyter är dock okänt och om samtidig administrering inte kan undvikas, bör effekten på patienten övervakas noggrant. Transportproteinhämmare: Hämmare av transportproteiner (t ex ciklosporin) kan öka den systemiska exponeringen av atorvastatin (se tabell 1). Effekten på atorvastatinkoncentrationer i hepatocyter vid hämning av leverns upptagningstransportörer är okänd. Om samtidig administrering inte kan undvikas, bör dosen av Atozet reduceras och klinisk uppföljning av effekten rekommenderas (se tabell 1). Gemfibrozil/fibrinsyraderivat: Användning av fibrater i monoterapi har ibland associerats med muskelrelaterade händelser, inklusive rabdomyolys. Risken för dessa händelser kan öka vid samtidig användning av fibrinsyraderivat och atorvastatin. Ezetimib: Användandet av ezetimib i monoterapi har ibland associerats med muskelrelaterade händelser, inklusive rabdomyolys. Risken för dessa händelser kan öka vid samtidig användning av ezetimib och atorvastatin. Lämplig klinisk uppföljning av dessa patienter rekommenderas. Kolestipol: Plasmakoncentrationen av atorvastatin och dess aktiva metaboliter sjönk (med cirka 25%) när kolestipol administrerades tillsammans med atorvastatin. Den lipidreglerande effekten var dock större då atorvastatin och kolestipol gavs tillsammans än då respektive läkemedel gavs var för sig. Fusidinsyra: Risken för myopati inklusive rabdomyolys kan öka vid samtidigt intag av systemisk fusidinsyra och statiner. Mekanismen för denna interaktion (om den är farmakodynamisk eller farmakokinetisk eller både och) är fortfarande inte känd. Det har förekommit rapporter om rabdomyolys (även några dödsfall) hos patienter som behandlats med denna kombination.

Om behandling med fusidinsyra anses nödvändig, bör behandling med atorvastatin avbrytas under hela behandlingsperioden med fusidinsyra. Se även avsnitt 4.4.

Kolkicin: Även om interaktionsstudier med atorvastatin och kolkicin inte har genomförts, har fall av myopati rapporterats när atorvastatin administreras samtidigt med kolkicin. Försiktighet bör därför iakttas när atorvastatin förskrivs samtidigt med kolkicin.

Boceprevir: Exponering för atorvastatin ökade vid administrering med boceprevir. När samtidig administrering med Atozet krävs, bör den lägsta möjliga dosen av Atozet övervägas med titrering upp till önskad klinisk effekt vid samtidig övervakning av säkerhet, utan att överskrida en daglig dos på 10 mg/20 mg. För patienter som redan tar Atozet bör dosen av Atozet inte överskrida en daglig dos på 10 mg/20 mg vid samtidig behandling med boceprevir.

EFFEKTER AV ATOZET PA FARMAKOKINETIKEN FOR ANDRA LAKEMEDEL

Ezetimib

Prekliniska studier har visat att ezetimib inte inducerar de läkemedelsmetaboliserande cytokrom P450-enzymerna. Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner sågs mellan ezetimib och läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 och 3A4 eller N-acetyltransferas. Antikoagulantia: Samtidig administrering av ezetimib (10 mg en gång dagligen) hade ingen signifikant påverkan på biotillgängligheten för warfarin och protrombintiden i en studie på tolv friska män. Det finns dock rapporter, efter marknadsintroduktionen, om ökat International Normalised Ratio (INR) hos patienter som fått ezetimib som tillägg till warfarin eller fluindion. Om Atozet ges under pågående behandling med warfarin, något annat antikoagulantium i kumaringruppen eller fluindion ska INR följas noga (se Varningar och försiktighet).

Atorvastatin

Digoxin: Vid samtidig administrering av upprepade doser av digoxin och atorvastatin 10 mg ökade steady-state koncentrationen av digoxin något. Patienter som behandlas med digoxin bör följas upp på lämpligt sätt. Orala antikonceptionsmedel: Samtidig administrering av atorvastatin och p-piller resulterade i ökade plasmakoncentrationer av noretisteron och etinylestradiol.

Warfarin: I en klinisk studie på patienter med kronisk warfarinbehandling, orsakade samtidig administrering av atorvastatin 80 mg dagligen och warfarin en liten minskning på cirka 1,7 sekunder i protrombintid under de första 4 dagarnas dosering. Protrombintiden återgick till den normala inom 15 dagar med atorvastatinbehandling. Även om endast mycket sällsynta fall av kliniskt signifikanta interaktioner med antikoagulantia har rapporterats, bör protrombintiden bestämmas innan Atozet ges till patienter som tar antikoagulantia av kumarintyp, och tillräckligt ofta under tidig behandling för att säkerställa att ingen signifikant förändring av protrombintiden inträffar. När en stabil protrombintid har dokumenterats, kan protrombintiden kontrolleras vid de intervall som vanligen rekommenderas för patienter som står på kumarinantikoagulantia. Om dosen av Atozet ändras eller avbryts, bör samma förfarande upprepas. Behandling med atorvastatin har inte förknippats med blödning eller med förändringar i protrombintid hos patienter som inte tar antikoagulantia.

KVINNOR I FERTIL ALDER SKA ANVANDA PREVENTIVMEDEL UNDER BEHANDLINGEN (SE KONTRAINDIKATIONER).

Ateroskleros är en kronisk process och vanligtvis bör avbruten behandling med lipidsänkande läkemedel under graviditeten ha liten betydelse för långtidsrisken i samband med primär hyperkolesterolemi.

Atozet - Atozet är kontraindicerat under graviditet (se Kontraindikationer). Det finns inga kliniska data tillgängliga gällande användning av Atozet under graviditet. Samtidig administrering med ezetimib och atorvastatin hos dräktiga råttor visade att det fanns en testartikelrelaterad ökning i skelettvariation “minskad benbildning i bröstben” i högdos ezetimib/atorvastatingruppen. Detta kan ha ett samband med den observerade minskningen i fostervikt. Hos dräktiga kaniner observerades ett litet antal skelettmissbildningar (sammanväxt bröstben, sammanväxt svanskota och asymmetrisk sternebravariation).

Atorvastatin - Säkerhet hos gravida kvinnor har inte fastställts. Inga kontrollerade kliniska studier med atorvastatin har utförts på gravida kvinnor. Sällsynta rapporter om medfödda missbildningar efter intrauterin exponering för HMG-CoA-reduktashämmare har erhållits. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se Prekliniska uppgifter).

Ezetimib - Det finns inga kliniska data tillgängliga gällande användning av ezetimib under graviditet.

AMNING (Las mer om amning)

Grupp IVa. Atozet är kontraindicerat under amning. På grund av risken för allvarliga biverkningar, bör kvinnor som tar Atozet inte amma sina barn. Studier på råtta har visat att ezetimib utsöndras i bröstmjölk. Hos råtta är plasmakoncentrationen av atorvastatin och dess aktiva metaboliter liknande dem i mjölk. Det är okänt om de aktiva komponenterna i Atozet utsöndras i bröstmjölk hos människa. (Se Kontraindikationer)

FERTILITET

Inga fertilitetsstudier har utförts på Atozet. Atorvastatin - I djurstudier hade atorvastatin ingen effekt på manlig eller kvinnlig fertilitet. Ezetimib - Ezetimib hade ingen effekt på fertiliteten hos han- eller honråtta. Trafik - Atozet har försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. När fordon framförs eller maskiner används bör det dock tas i beaktande att yrsel har rapporterats.

BIVERKNINGAR - Summering av säkerhetsprofilen

Atozet (eller samtidig behandling med ezetimib och atorvastatin motsvarande Atozet) har utvärderats avseende säkerhet hos fler än 2 400 patienter i 7 kliniska studier.

Listade biverkningar - Biverkningsfrekvenserna rangordnas enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000). Vanliga: diarré, myalgi. För mindre vanliga se fass.se

Laboratorievärden - I kontrollerade kliniska studier var förekomsten av kliniskt relevanta förhöjningar av serumtransaminaser (ALAT och/eller ASAT ≥3 x ULN upprepade gånger) 0,6% för patienter som behandlades med Atozet. Dessa förhöjningar var i allmänhet asymtomatiska och utan tecken på kolestas. De återgick till utgångsvärdet efter fortsatt eller avbruten behandling (se Varningar och försiktighet).

Erfarenheter efter marknadsintroduktionen och andra kliniska studier - Följande biverkningar har rapporterats efter marknadsintroduktionen med Atozet eller under kliniska studier samt efter marknadsintroduktionen med ezetimibe eller atorvastatin.

  • Infektioner och infestationer: nasofaryngit
  • Blod och lymfsystemet: trombocytopeni
  • Immunsystemet: överkänslighetsreaktioner inkluderande anafylaktisk reaktion, angioödem, hudutslag och urtikaria
  • Metabolism och nutrition: minskad aptit, anorexi, hyperglykemi, hypoglykemi
  • Psykiska störningar: mardrömmar
  • Centrala och perifera nervsystemet: hypoestesi, amnesi, perifer neuropati
  • Ögon: dimsyn, synrubbningar
  • Öron och balansorgan: tinnitus, hörselnedsättning
  • Blodkärl: hypertension
  • Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum: hosta, faryngolaryngeal smärta, epistaxis
  • Magtarmkanalen: pankreatit, gastroesofageal refluxsjukdom, rapningar, kräkningar, muntorrhet
  • Lever och gallvägar: hepatit, kolelitiasis, kolecystit, kolestas, dödlig och icke-dödlig leversvikt
  • Hud och subkutan vävnad: alopeci, hudutslag, klåda, erythema multiforme, angioneurotiskt ödem, bullösa utslag inklusive erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys
  • Muskuloskeletala systemet och bindväv: myopati/rabdomyolys, nacksmärta, ledsvullnad, myosit, immunmedierad nekrotiserande myopati (ingen känd frekvens) (se avsnitt 4.4)
  • Reproduktionsorgan och bröstkörtel: gynekomasti
  • Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: bröstsmärta, smärta, perifera ödem, pyrexi
  • Undersökningar: vita blodkroppar i urinen
  • Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer: tendonopati som ibland kompliceras genom bristning

Följande biverkningar har rapporterats med vissa statiner: sexuell dysfunktion - sällsynta fall av interstitiell lungsjukdom, speciellt vid långtidsbehandling (se Varningar och försiktighet) diabetes mellitus: frekvensen är beroende av förekomst eller avsaknad av riskfaktorer (fasteglukos ≥5,6 mmol/l; BMI >30 kg/m2; förhöjda triglycerider; hypertension i anamnesen).

ÖVERDOSERING

Atozet - I händelse av överdos bör patienten behandlas symtomatiskt och med stödjande åtgärder efter behov. Leverfunktionsprover bör utföras och serum CPK-nivåer bör övervakas.

Ezetimib - I kliniska studier tolererades administrering av 50 mg ezetimib/dag till 15 friska personer i upp till 14 dagar, eller 40 mg/dag till 18 patienter med primär hyperlipidemi i upp till 56 dagar i allmänhet väl. Ett fåtal fall av överdosering har rapporterats, de flesta gav inte upphov till oönskade effekter. De rapporterade oönskade effekterna var inte allvarliga. Hos djur observerades ingen toxicitet efter orala engångsdoser om 5000 mg/kg av ezetimib till råtta och mus samt 3000 mg/kg till hund.

Atorvastatin - På grund av den höga proteinbindningsgraden, förväntas inte hemodialys öka clearance av atorvastatin nämnvärt.

Vid förskrivning och för aktuell information om villkor i förmånssystemet, förpackningar och priser, se fass.se

CARD-1241132-0000 Dec 2017